儿童噬血细胞综合征1例报道

蔡晓虹 赖文兴 陈玉婵 刘加军 刘玲玲

1中山大学附属第三医院血液内科中山大学血液病研究所，广州 510630；2中山大学附属第三医院输血科，广州 510630

噬血细胞综合征常称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其主要临床特征是发热、肝脾肿大和全血细胞减少［1-2］。本病来势凶险，病死率高，特异性检查指标少，易误诊。现将本院收治的1例儿童噬血细胞综合征报道如下，以期提高对本病的认识。

1 临床资料

患儿女，8岁11个月。2019年6月8日无明显诱因出现发热，最高体温41℃，无抽搐、寒战，无恶心、呕吐，服用美林后体温无法恢复至正常。6月9日无明显诱因出现咳嗽，单声咳，无痰，日间较夜间严重，无发绀、气促，无喘息、声嘶。6月11日于本院急诊就诊，予奥司他韦、世福素、他克莫司、优思弗等口服至今，治疗后发热无缓解，6月13日于本院门诊就诊，诊断“肝移植状态、支气管肺炎”收入院。患儿自起病以来，无抽搐、寒战，无腹痛、腹泻，无发绀、气促，精神、胃纳一般，睡眠尚可，体质量无明显改变，大小便正常。既往体质一般，出生后2个月大时因“身目黄染2个月”于广州市某医院诊断为“先天性胆道闭锁”，并行腹腔镜下胆道探查+肛门空肠吻合术（Kasai术），术后恢复良好，后因反流性胆管炎住院治疗；3岁时因急性肠梗阻、上消化道出血（食管胃底静脉曲张）住院治疗。2014年7月15日在本院肝移植科行全麻下同种异体原位肝移植术（改良背驮式），术后病理符合先天性胆道闭锁后引起的结节性肝硬化。术后曾出现急性排斥反应，予大剂量糖皮质激素冲击治疗。2015年4月23日至6月23日因“支气管肺炎、肝移植状态、下消化道出血”住院治疗。2015年5月19日因“下消化道出血”于本院介入科行肠系膜上动脉造影+栓塞术。体格检查：左侧颌下可触及1肿大淋巴结，大小1.0 cm×1.0 cm，类圆形、表面光滑，边界清晰，可推动，无压痛，左侧腹股沟区可触及1肿大淋巴结，大小0.5 cm×0.5 cm，其余淋巴结未触及。肝肋下4指，剑突下2指，质地软，边界清晰，表面光滑，未触及结节，无压痛。胆囊未及，胆囊区无压痛，Murphy’s征阴性。脾肋下3指，质地软，边界清晰，表面光滑，未触及结节，无压痛。患者入院后完善相关检查。血常规：白细胞计数1.17×109/L，中心粒细胞绝对值0.69×109/L，血小板计数54×109/L，血红蛋白浓度69 g/L；C反应蛋白168.1 mg/L，血清铁蛋白Fer 4 850μg/L；凝血四项：凝血酶原活动度45%，凝血酶原时间20.9 s，活化部分凝血酶原时间60.6 s；D-二聚体＞20μg/ml。生化：血淀粉酶127 U/L，谷草转氨酶112 U/L，总胆汁酸315.7μmol/L，胆碱酯酶3 173 U/L；钙1.840 mmol/L，碳酸氢根（HCO3-）11.4 mmol/L，总胆红素25.8μmol/L，直接胆红素17.4μmol/L，乳酸脱氢酶466 U/L；总蛋白48.5 g/L，白蛋白22.5 g/L，尿素氮11.73 mmol/L，肌酐140μmol/L；氨基末端B型脑钠肽前体3 848 pg/ml。6月17日凝血四项：凝血酶原时间46.7 s，活化部分凝血酶原时间93.9 s；D二聚体＞20μg/ml，纤维蛋白原＜0.6 g/L。6月17日行骨髓穿刺术骨髓涂片：（1）骨髓见11%吞噬细胞；（2）继发性贫血伴血小板减少-BM象；EB病毒定量：2.22×105copies/ml。6月26日完善胃镜：（1）急性糜烂出血性胃炎（暂时无活动性出血）；（2）食管溃疡。淋巴结活检：镜下部分为纤维脂肪组织，部分为淋巴组织，淋巴组织可见较多细胞凋亡及坏死，免疫组化显示T、B细胞均存在，但增殖指数较高，未能完全排除肿瘤性病变的可能，鉴于组织少，未能反应病变全貌，建议取完整肿大淋巴结送检。免疫组化结果：CD20（部分+），CD3（部分+），Ki67（约80%+），TdT（-）。分子病理结果：EBER（+）。感染EB的淋巴细胞分选：CD4+细胞3.8×105，CD8+细胞1.6×106，CD19+细胞1.9×106，CD56+细胞1.5×106。CD107a激发试验：脱颗粒功能正常。自然杀伤细胞（NK细胞）活性：15.84%。SAP表达检测：NK细胞99%，细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）96%，SIAP表达检测：45%，T细胞35%。可溶性CD25水平：34 472 pg/ml。颗粒酶B表达检测：NK细胞90%，CTL细胞95%。并行腰椎穿刺术，查脑脊液常规，白细胞计数2×106/L，红细胞计数16×106/L，透明度清晰，无薄膜，球蛋白定性阴性。脑脊液生化：总蛋白0.333 g/L，钾1.0 U/L，脑脊液降钙素原：0.34μg/L。患者最终诊断：（1）噬血细胞综合征；（2）EB病毒感染；（3）淋巴组织增生性疾病（淋巴增殖性疾病）；（4）感染性休克（多器官功能障碍：心肌、肝、肾、胃肠道）；（5）播散性血管性凝血（去纤维蛋白综合征）；（6）急性心力衰竭；（7）重症肺炎；（8）急性糜烂出血性胃炎；（9）继发性高血压；（10）电解质代谢紊乱；（11）应激性高血糖状态；（12）胸腔积液；（13）腹水；（14）心包积液（非炎性，少量）。经过抗感染、输血等支持治疗后，患儿情况尚可，经请示上级医生后予以出院，定期至肝移植门诊随诊，不适时门诊随诊。

2 讨论

HLH可分为两大类，即原发性和继发性HLH。原发性HLH多为隐性遗传病，但患者的发病和病情加剧也常由各种感染诱发。继发性HLH是指由多种因素引起的具有HLH临床特征的疾病群，包括病毒相关性噬血细胞综合征以及其他病原体引起的感染相关性噬血细胞综合征、恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征及伴有自身免疫性疾病的巨噬细胞活化综合征［3］。其中感染因素如病毒、细菌、真菌、支原体等；肿瘤相关性疾病如淋巴瘤、白血病等；自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等［4］。在各种相关疾病中，以病毒、细菌感染和淋巴瘤较多见，其中病毒以EB病毒最为常见［5］。本例患者虽未进行HLH相关突变基因的检测，但由于患者年龄小，有EB病毒感染证据，且原发性HLH患者的发病也常由各种感染因素诱发，故本病例不能排除原发性HLH的可能。继发性HLH较原发性HLH常见，可发生于各个年龄段，可继发于感染、恶性肿瘤、风湿免疫病、器官移植等多种因素。有报道，在2岁前发病者多提示为原发性HLH，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HLH［1］。本例患儿淋巴结活检未能完全排除肿瘤性病变的可能，且患者有肝移植病史，故考虑本例患儿为继发性HLH的可能性较大。

HLH的临床表现错综复杂、缺乏特异性，国际上对于该病的认识和诊断标准的制定也经历了不断修正的过程。国际组织细胞学会于2004年修订了新的诊断标准，即HLH-2004［6］。该诊断标准将诊断提高到分子生物学层面，并且认识到HLH发病机制的根本环节在于免疫失控，噬血现象不再作为诊断的必备条件，有助于提高早期诊断率，减少漏诊。此外，HLH-2004还提出了铁蛋白，可溶性CD25（sCD25）和NK细胞活性3个新的诊断标准［7］。

根据我国2004年诊疗指南提出的HLH诊断标准［1］，本例患者除了第1条分子生物学的诊断标准未达到外，其余实验室检查结果均符合临床及实验室标准（2）中的所有诊断标准，诊断明确。新的诊断方案作为HLH的诊断和治疗指南应用于临床，有助于HLH的早期诊断、治疗和干预，患者的生存率明显提高。

此外，其他一些临床表现及实验室检查结果也支持HLH的诊断［1］，包括：（1）脑脊液单个核细胞数增高和（或）蛋白增高；（2）肝组织活检符合慢性肝炎；（3）中枢神经系统症状、皮疹、淋巴结肿大和水肿；（4）转氨酶及胆红素增高，血清白蛋白减少，低钠血症；（5）极低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低；（6）乳酸脱氢酶＞1 000 U/L。较多资料表明，骨髓中噬血细胞≥3%，并易见成熟的组织细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高是实验室诊断HLH的重要依据［8］。此外，有报道sCD25测定在HLH中的诊断意义较大，敏感性高达93%［6］，另有报道血清铁蛋白＞1 000μg/L时诊断特异性达到96%，敏感性高达90%［9］。且研究表明铁蛋白≥1 000μg/L很少出现在除HLH以外的情况，特别是患者存在发热症状时。因此对于实验室条件允许的情况下，应行流式细胞仪、免疫组织化学、骨髓病理等检查，并尽早完善骨髓细胞形态学、血清铁蛋白等检测以提高诊断率。