Sestrin2 在慢性病防治中的潜力

李 萍，哈小琴

（1. 兰州大学公共卫生学院营养与食品卫生研究所，甘肃 兰州 730000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，甘肃兰州 730050；3.甘肃省干细胞与基因药物重点实验室，甘肃 兰州 730050）

慢 性 病（non-communicable disease，NCDs）为慢性非传染性疾病的简称，是一类受遗传、生理、环境和行为因素综合影响的疾病。NCDs 主要包括心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病以及糖尿病［1］。全球每年约4100 万人因NCDs 死亡，占全球总死亡人数的71%［2］。目前中国因NCDs 死亡的人数占总死亡人数的88%，糖尿病患病率超过10.9%，40 岁及以上人群慢阻肺患病率达13.6%，均高于全球平均水平，NCDs 造成的经济负担已占疾病总负担的70%以上［3，4］。近十年来NCDs 导致的年龄标化死亡率虽略显下降，但其构成比却逐年上升［5］，加之我国已进入人口老龄化阶段，更加重了我国NCDs 防控的难度。

近年来在哺乳动物体内发现了一种新型的应激 性 蛋 白Sestrin 2（SESN2），Sestrin 2 由P53基 因激活，在低氧等条件下易被诱导，因此被称为低氧诱 导 型 基 因95（Hi95）［6］。作 为Sestrins 家 族（Sestrin1，Sestrin2，Sestrin3）中的一员，Sestrin 2 与其他两种蛋白之间表现出高度相似的生物学结构，但其功能之间却存在一定差异。起初由于Sestrin 蛋白结构与已知的任何结构域和酶活性点均无明显的相似性，使得学者对它的研究陷入了困境。随着研究 的 深 入，Kim 等［7］首 次 发 现 了 人 类Sestrin2（hSESN2）蛋白的晶体结构，认为其是由珠蛋白组成的两个a-螺旋结构域（Sesn-A 和Sesn-C）和一个螺旋-环-螺旋结构域（Sesn-B）连接组成。其中Sesn-A 端与氧化还原的调节相关，Sesn-C 端在介导亮氨酸结合的同时还与机体营养代谢的关键控制点AMPK 和mTORC1 的信号调节密切关联［8］。随后发现，SESN2 还参与调节活性氧产生、细胞自噬、内质网应激和炎症等信号通路等，与多种疾病的防控相关［9］，且较同家族的其他两种蛋白SESN2 优势更为突出。SESN 有望成为NCDs 的重要生物标志物以及治疗和预后的靶标，具有巨大的研究潜力和价值。本文就SESN2 蛋白与常见NCDs 的关系进行梳理、阐述，以便为其他学者在此方面的研究提供参考。

1 Sestrin2 与氧化应激

NCDs 种类较多，疾病的发病机制各不相同，不过许多研究证实氧化应激是NCDs 的关键发病机制，尤其与年龄相关疾病的发病更为密切。当氧化应激启动时会触发体内多个通路，加速NCDs 发病进程。抗氧化是SESN2 蛋白最突出的生理功能。SESN2 既可以以P53基因依赖的方式发挥抗氧化作用，也可以通过抑制Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1，激活核因子E2 相关因子2（Nrf2）发挥作用。Nrf2 能与抗氧化剂反应元件（AREs）相互作用激活抗氧化系统，并能够特异依赖性地上调SESN2 的表达，对 于SESN1 和SESN3 的 表 达 则 无 影 响［10］。Nrf2- AREs 通路可上调SESN2 表达，发挥抗氧化作用。

除此以外，SESN2 还可通过抑制与ROS 介导的p38 丝裂原活化蛋白激酶激活相关的Ucp1 表达在线粒体中发挥抗氧化防御作用［11］；通过腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素复合物（mTORC）通路不直接与过氧化物酶体作用而发挥抗氧化作用。AMPK-mTORC 是机体能力和营养代谢的关键控制点，对细胞自噬也有调控作用，其表达的异常与多种NCDs 相关，且参与磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT-mTORC 途径激活自噬，抑制mTOR 信 号（主 要 是 对mTORC1 的 抑 制），而mTORC 可逆向通过抑制自噬或直接作用于线粒体功能来增强ROS 的产生，因此SESN2-AMPKmTORC 是SESN2 抗氧化作用的另一重要途径［12］。SESN2 蛋白不仅能减少氧化应激，而且还能通过调节自噬等其他途径治疗NCDs。

2 Sestrin2 与慢性病

2.1 Sestrin2 与心脑血管疾病

在NCDs 中心血管疾病死亡率居首位［2］。脑卒中起病急、并发症严重，是一种严重的心脑血管病。据报道，在缺血性卒中患者中SESN2 可通过AMPK 激活过氧化物酶体增殖物受体γ 共激活因子1α（PGC-1α）通路来调节线粒体生物功能，减缓缺血再灌注损伤［13］。此外，在缺血性脑损伤大鼠模型中SESN2 的过表达会使Nrf2、HO-1 和VEGF 的表达上调，增强大脑神经和血管的修复［14］。Wu 等［15］研究发现SESN2 可以通过NO-PKG -NF-κB 途径激活脑源性神经营养因子。在阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者体内SESN2 蛋白也都表现出了高度的敏感性［16］，起到抗氧化应激、保护神经系统的作用，这些研究证明SESN2 对大脑的血管和神经具有重要的保护作用。

在慢性心力衰竭患者的血清中检测到SESN2表达增强，证实SESN2 可预测不良心脏事件［17］。同样在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者血浆中SESN2 水平也显著增高，且表达与丙二醛水平呈正相关，与超氧化物歧化酶水平负相关［18］。永久性心房颤动患者中SESN2 的过表达降低了成纤维细胞的增殖和成纤维细胞中胶原蛋白和纤连蛋白1 的表达［19］，而且SESN2 可以调节Nrf2途径减弱Ang Ⅱ诱导的平滑肌细胞凋亡，减少主动脉夹层的发生［20］。动脉粥样硬化模型中，SESN2 的敲低降低了AMPK 的磷酸化，从而导致黏附分子和内质网应激相关信号的上调，加重了动脉粥样硬化的形成［21］。此外，SESN2 还可通过与AMPK 信号通路的相互作用来调节PGC-1α，从而影响线粒体的生物功能来减轻缺血性损伤后心肌细胞的凋亡［22］。这些研究均表明SESN2 对心脏血管和心机细胞的保护作用与氧化应激密切相关。

2.2 Sestrin2 与癌症

癌症发病率不断上升，每年因癌症死亡的人数已达900 万人［2］，目前尚仍无有效的治疗方法。结肠癌相关研究发现SESN2 表达的降低与结直肠癌的不良预后相关，SESN2 可能是一种潜在的肿瘤抑制 因 子［23，24］。Jegal 等［25］发 现 肝 脏 细 胞 中SESN2 的激活可以减少内质网应激，从而减少肝细胞变形，保护肝脏的正常功能；当肝脏受损发展为肝癌时，其细胞中SESN2 的表达降低，说明SESN2 可用作肝癌患者预后的新型标志物［26］。此外，在乳腺癌中使用Sestrin 2 激动剂可以诱导AMPK-mTORC1 通路激活，增强自然杀伤细胞对p53 突变的乳腺癌细胞的裂解［27］，而且p53-SESN2 引发的自噬通路可以激活血管内皮生成抑制剂—色素上皮衍生因子的上调，这为癌症和动脉粥样硬化治疗提供了新的思路［28］。在肺腺癌细胞中发现SESN2 沉默还可通过X 连锁的凋亡蛋白发挥作用，独立于ROS 和mTORC1 调节的机制抑制细胞因子诱导的细胞死亡［29］。SESN2 的 激 活 对 于 小 细 胞 肺 癌［30］、乳 腺癌［31］、膀 胱癌［32］均有抑制作 用。SESN2 作为ROS清除剂可在癌细胞中被激活以减轻氧化应激，控制癌症发展。

2.3 Sestrin2 与呼吸系统疾病

呼吸系统疾病发病率仅次于癌症，其中以慢性阻塞性肺疾病（COPD）最为多见［2］。COPD 以小气道和肺实质的异常免疫反应和氧化/抗氧化的失衡为 主［33］。在 小 鼠 中，SESN2 的 突 变 失 活 可 通 过ROS 介导上调血小板源性生长因子受体（Pdgfrβ）控制的肺泡维持程序来防止香烟烟雾引起的肺气肿的发生［34］。而SESN2 对Pdgfrβ 的调节可能是通过激活Nrf2，清除ROS，从而实现对肺泡的控制［35］。Bozinovski 等［33］研究发现，肺泡细胞中SESN2 诱导Pdgfrβ 信号传导引发了一系列与mTOR 信号传导有关的事件，从而使得肺泡上皮Ⅱ型细胞的增殖和弹性蛋白生成增加，保证了肺部的完整性。因此sestrin 2 的激动剂可能对COPD 的治疗有益。除COPD 外，呼吸系统的另一常见疾病哮喘与氧化应激也密切相关。研究发现哮喘患者在发作期间以及发作控制后血清SESN2 水平均升高，且与1 秒内的呼气量相关［36］。在阻塞性睡眠呼吸暂停患者尿液中也检测到了SESN2 的存在，且含量高于对照组［37］。以上均说明Sestrin2 可作为呼吸系统疾病重要的生物标志物，有助于呼吸系统疾病的治疗。

2.4 Sestrin2 与糖尿病

糖尿病主要表现为血糖升高，胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗。数据显示［38］，2019 年全球有4.63 亿糖尿病患者，每年因糖尿病死亡的人数约有160 万人。SESN2 缺乏会增加肥胖引起的胰岛素抵抗，因此，调节SESN2 活性可能为预防胰岛素抵抗、治疗肥胖和糖尿病提供一种新的替代方法。在2 型糖尿病患者中，SESN2 与胰岛素抵抗以及体内脂肪百分比显著相关［39］。在胰岛β 细胞中酪氨酸激酶衔接蛋白非催化区1（Nck1）沉默后可促进蛋白激酶R 样内质网激酶的活化，而后者控制着SESN2 和Nrf2 的信号传导，这为SESN2 调节胰岛素分泌提供了新的上 游 靶 标［41］。Chai 等［41］研 究 发 现 糖 尿 病 患 者SESN2 的含量是通过PI3K/mTOR 信号通路进行调节的。在SESN2 过度表达或沉默的实验中SESN2-AMPK-mTOR 通路似乎在高糖介导的单核细胞与内皮细胞的黏附中起到编程作用［42］，这为糖尿病易发的动脉粥样硬化等栓塞性疾病治疗提供了关键控制点。同样在骨骼肌中Sestrin 2 可通过调节C2C12 肌管中的AMPK 信号诱导自噬从而减弱胰岛素抵抗，发挥正常的葡萄糖代谢功能［43，44］。小鼠的有氧运动训练也显示会增加骨骼肌中SESN2 的活性，诱导自噬，从而有助于改善胰岛素敏感性［45］。Sestrin2/AMPK/mTOR 途径不仅通过氧化应激，同时也通过调节自噬来维持正常的糖代谢，在糖尿病的防控中具有积极的意义。

3 总结与展望

本文总结了SESN2 蛋白在NCDs 防控、治疗中的作用机制，除氧化应激通路外SESN2 还可通过调节自噬、炎症治疗NCDs。提示SESN2 对NCDs 具有防护作用，未来有望成为临床治疗的有效靶标。一些研究结果之间仍存在矛盾现象，可利用meta 分析来进一步确定SESN2 与各种疾病间的关系，进而借助细胞实验、动物实验以及临床大样本实验探明SESN2 的结构和功能，以及与同系蛋白SESN1 和SESN3 之间的关联性,推进该领域的研究进展。