针刺治疗卒中后抑郁症的机制研究进展*

蔡 娲，高 行，魏溪芳，张 堃，刘 冉，张静若，沈卫东

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.嘉兴市中医医院，浙江 嘉兴 314001）

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）作为脑卒中后遗症中的神经精神类并发症，相关的临床研究始于Martin Roth、Folstein和Robinson等学者，其将PSD与心脑血管疾病的关联度、脑卒中患者的抑郁症易感度及PSD的行为学症状进行了首次的研究和分析。近年来，最新的系统评价研究[1]显示有将近30%的患者会在卒中后5年内出现抑郁症的症状。同时，研究显示脑卒中后死亡率与PSD的发病率呈正相关，其导致心血管疾病死亡率增加。目前，临床上治疗PSD以西药为主，包括去甲替林、曲唑酮、西酞普兰、哌甲酯、氟西汀和瑞波西汀等，其中氟西汀的使用率最高，西药对于减轻PSD的症状有一定疗效，但其仍存在极大的副作用，如增加脑出血[2]、中风、心肌梗死的概率[3]。心理护理和干预也可改善PSD的症状[4-5]，但疗效不持久。前期临床研究结果显示，针刺能有效地改善PSD的抑郁症状，其效果优于西药，具有副作用小、疗效持久的优点，值得进一步的研究和推广。目前，有关针刺治疗抑郁症的作用机制尚不明确，本文收集了近23年（1997—2020年）来中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库中有关针刺治疗抑郁症的临床和机制研究并进行归纳分析，拟将针刺治疗PSD症的机制研究总结如下。

1 调节神经递质

1.1 调节单胺类神经递质和受体前期研究显示，PSD患者皆会出现中枢单胺类神经递质失调[6-7]。单胺类神经递质包括多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）等；单胺类神经递质受体包括去甲肾上腺素α2受体（NEα2R）、5-羟色胺1A受体（5-HT1AR）和5-羟色胺转运体（5-HTT）。PSD损伤脑干和其他结构可以升高NEα2R和5-HT1AR的表达，降低5-HTT、5-HT和NE的含量。NE对大脑内部的奖励系统、学习区域和记忆区域有直接影响，对情绪有积极影响。研究表明，中枢神经系统的低水平NE可导致抑郁[8]。PSD患者出现抑郁、焦虑、失眠、内分泌失调、运动抑制等症状时5-HT活性降低，脑脊髓液内的5-HT浓度下降；血清5-HT浓度升高后抑郁症状则明显好转，而抑制5-HT合成会诱发抑郁症状[9]。可见单胺类神经递质在对PSD的抑郁症状调节中具有重要的作用。大量基础研究[10-12]表明针刺能通过增加大鼠脑区或血浆单胺类神经递质DA、NE和5-HT的含量来改善PSD大鼠的抑郁症状。临床研究[13-15]亦表明针刺可以通过提高患者血清DA、NE和5-HT水平来改善脑卒中后患者的抑郁症状。其他研究者[11-12]亦发现针刺能降低NEα2R、5-HT1AR的表达量，升高5-HTT的含量，进而调节NE和5-HT含量，从而发挥其抗抑郁的疗效。

1.2 调节氨基酸类神经递质抑郁症的发病与谷氨酸（Glu）与γ-氨基丁酸（GABA）变化有关。GABA表达增多具有神经毒作用，脑缺血使兴奋性氨基酸增加，胞内Ca2+聚集，导致神经元死亡，进而加重抑郁。氨基酸类神经递质分为兴奋性[如谷氨酸（Glu）]和抑制性[如γ-氨基丁酸（GABA）]。有研究[16]发现针刺可降低Glu含量，缓解PSD症状。其他研究者[17]发现针刺对PSD患者的作用机制与调节GABA水平有关。

2 改善神经内分泌功能紊乱

PSD与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的调节功能紊乱有关[18]。PSD属于卒中后患者的应激反应之一，其会打破HPA轴的内稳态机制并令HPA轴功能亢进，其严重程度与促肾上腺皮质激素（ACTH）升高、皮质醇增多、GR失敏呈正相关。PSD患者血中ACTH、皮质醇的浓度增高与脑卒中初期严重的脑组织破坏和逐渐的慢性负性应激导致HPA轴异常活跃有关。研究[19]发现针刺可明显降低PSD患者的ACTH、皮质醇水平，可见针刺能够通过抑制HPA轴功能亢进来改善PSD。

3 保护神经元、促进神经再生功能

脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）可通过维持中枢神经元的生存、生长和分化来抑制海马神经元凋亡，从而保护大脑免于缺血性损伤[20]。研究[21]发现针刺可显著提升PSD患者血清BDNF水平。研究[16]表明针刺可通过提升BDNF水平来促进中枢神经再生功能，从而缓解PSD的症状。另有研究[22]发现电针可促进PSD大鼠脑细胞生长因子EGF、BFGE的表达。亦有研究[23]发现电针可激活中风后抑郁大鼠海马区Shh-Gli1信号通路，增加Bcl-2表达，减少Bax表达，并增加Bcl-2/Bax比率，对海马神经元凋亡有保护作用，进而改善PSD的抑郁症状。

4 降低炎症因子、减少氧化应激损伤

研究[24]显示，脑卒中后促炎性细胞因子表达上升与PSD的发生发展有关。炎性细胞介质如IL-1β、IL-6和TNF-α等增多导致体内炎症反应增强，递质受体对5-HT再吸收摄取被强化，导致神经递质的失衡，提示炎症因子可能与PSD的发生有关。多项研究[25-29]表明针灸能够通过减少促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平来减轻PSD的抑郁症状。炎症反应可激活氧化应激反应，使SOD、GSH等抗氧化酶减少，氧化产物增多，线粒体功能受损，进一步加重炎症反应，升高氧化产物水平，进而加重PSD。另有研究[28]表明针刺能够通过增加抗氧化物SOD、GSH水平，减少氧化产物MDA的产生来减少氧化应激损伤，从而减轻PSD的抑郁症状。

5 其他相关机制

5.1 调节同型半胱氨酸水平研究[30]表明血清同型半胱氨酸（Hcy）可破坏NE能神经元及5-HT能神经元，导致神经毒性产物增多并影响神经元的正常功能，进而加重PSD的症状。研究[31]发现针刺可通过调节血清Hcy的代谢来改善PSD。

5.2 调控胰岛素样生长因子-1水平在正常情况下，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在体内维持相对浓度。但是，当IGF-1浓度过度异常，则会引起情感类相关疾病出现[32]。IGF-1的异常表达通过与HPA轴的反馈机制而作用于单胺类神经递质而致PSD发生发展。研究[33-35]发现针刺治疗卒中后抑郁与下调IGF-1水平有关。

5.3 调节S100B蛋白浓度S100B蛋白是由存在于脑部中枢神经系统的星形胶质细胞释放的神经营养因子，S100B与5-HT能神经纤维互相影响。高浓度S100B蛋白可产生神经毒性，阻碍海马及前额皮层的神经再生和神经可塑性，故PSD的发生与S100B蛋白有关。研究[36]显示针刺可减低PSD患者血清S100B蛋白浓度。

5.4 调控铁蛋白含量在精神心理疾病中，血清铁蛋白（SF）可引发氧化应激反应，促进抑郁的发生发展。作为脑梗死的急性反应生成物，SF参与了脑卒中后脑组织缺血状态下的炎症反应，而促炎性细胞因子的上调与PSD的发生明显相关。研究[37]表明针刺可通过降低PSD患者血清SF含量来改善PSD抑郁症状。

6 小 结

目前，有关PSD发病机制的研究相对较少。从现有的研究来看，PSD的发病机制与心理学、社会学和生物学有关[38]。PSD与脑卒中严重度、身体日常功能和认知功能有密切联系。但机体功能障碍是否与PSD的进展有关，以及脑损伤是否与功能障碍和抑郁的双向功能有关还有待进一步研究。PSD与生物学因素有相关性：包括增多的单胺类物质[39]、HPA轴异常[40]、前额皮层回路异常[41]、神经可塑性[42]、谷氨酸神经递质变化[43]及促炎症因子的增多[44]。

针刺治疗PSD的所有相关机制皆有内在联系，其中神经递质失调作为PSD发生发展的主线，其变化与神经内分泌系统紊乱，神经再生障碍，炎症反应与氧化应激反应，以及其他可能机制皆有一定的关联。神经递质包括单胺类神经递质和氨基酸类神经递质，其改变量与PSD的抑郁症状改善程度相关。调控神经内分泌系统、减少神经再生障碍、抑制炎症反应与氧化应激反应是神经递质改变的上行通路，可起到改善PSD的目的。

大量临床研究已证实针灸治疗PSD临床疗效确切，但针刺治疗PSD的机制研究较少，原因如下：（1）目前卒中后抑郁症的发病机制尚未完全阐明，因此目前针刺治疗PSD的机制研究从各个角度入手，缺乏系统性，尚无定论；（2）针刺治疗PSD的穴位选择、操作手法、时间、频率均无统一标准，故相关的机制研究难以平行比照；（3）大多数针刺治疗PSD的机制研究的研究方法单一，仅仅是对某一个指标的测定，机制研究有待深入。今后的研究应更加提升科学性和质量，从而挖掘针刺治疗PSD的确切机制，为针刺治疗PSD提供科学依据，以期更好地指导临床应用。