中药复方肾康宁改善慢性肾炎的研究进展*

李 函，杨 睿，李小锋，盛雨辰，卫梦娟，季莉莉

（1.上海中医药大学/中药研究所/中药标准化教育部重点实验室，中药新资源与质量标准综合评价国家中医药管理局重点研究室，上海市复方中药重点实验室，上海 201203；2.上海中医药大学 创新中药研究院 药物安全评价研究中心，上海 201203；3.上海市浦东新区光明中医医院，上海 201399；4.江西普正制药股份有限公司，江西 井冈山 343100）

肾脏疾病是全球共同面对的重大临床和公共卫生问题，影响了全世界超过7.5亿人[1]。近年来，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率和死亡率均呈现增加的趋势，给各国医疗卫生保健系统带来极大的挑战[2-4]。慢性肾小球肾炎又称慢性肾炎，是由遗传因素、药物诱导、病毒或细菌感染等多因素引起的以肾小球病变为主的一类疾病[5]。在我国所有泌尿系统疾病中，慢性肾小球肾炎的发病率为21.63%，在引起终末期肾衰的各类病因中，慢性肾小球肾炎占60%以上，高居首位，远超其余肾脏疾病[6]。多数患者对慢性肾小球肾炎认识不足，由于其起病隐匿，许多患者直至晚期才有所察觉，且该病治疗预后不佳，会严重降低患者的生活质量，并对患者的生命健康造成威胁[7-8]。因该病的病因及病机尚不清楚，临床上西医多以对症治疗为主，激素及免疫抑制剂等治疗方法患者接受度低，效果不理想且副作用大。中医临床治疗慢性肾小球肾炎时从“整体观”和“辨证论治”相结合的思想入手具有独特的优势，已有研究报道许多中药复方及单味药对慢性肾小球肾炎有一定的改善作用[9]。中药复方肾康宁具有温补肾阳、益气活血、渗湿利尿的功效，肾康宁临床用于治疗慢性肾炎、血瘀所致水肿以及肾功能不全所引起的疲惫乏力、畏寒怕冷、腰膝冷痛和夜尿增多[10]。肾康宁能够降低患者水肿程度，逆转血清肌酐、尿素氮的升高，对肾病综合征具有很好的疗效[11]。

1 慢性肾炎的中医辨证论治

中医学根据慢性肾炎的临床表现，将其归属于“肾风”“水肿”的范畴，也可归于“虚劳”“腰痛”范畴[12]，其病机为本虚标实，虚实夹杂，“本虚”以肾虚为主，“标实”主要为血瘀和湿热[13]。肾具有藏精和主水的功能[14]。若风邪外感，邪留于肌，气血瘀积则内损其络，此时机体升降失常，阴阳失调，精微物质外泄，肾脏损伤，高血压、血尿、蛋白尿由此产生。临床上针对慢性肾炎的病机采用健脾益肾、活血化瘀和清热利湿等治法已取得了一定的治疗效果，如根据补虚法选用肾气丸对蛋白尿有很好的治疗效果，根据利湿法选用五苓散、根据祛瘀法选用温经汤及桂枝茯苓丸都对慢性肾炎有较好的改善作用[15]。同时已有研究表明，补气药黄芪、补血活血药当归、活血祛瘀药丹参、凉血逐瘀药大黄及活血行气药川芎等多种单味药的有效成分也对慢性肾炎有一定的改善作用[16]。以上说明中医药对慢性肾炎的治疗已取得了一定的进展。

2 肾康宁的复方组成与配伍特点

肾康宁是由黄芪、丹参、茯苓、泽泻、益母草、淡附片、锁阳、山药共8味中药组成的中药复方。黄芪固本培元，渗湿消肿，健脾扶正，为该方的君药；锁阳、淡附片益肾助阳，丹参行血化瘀、凉血消痈，三者共为臣药；山药健脾和中，泽泻、益母草与茯苓均可利水渗湿，共为该方佐使药。丹参与黄芪配伍，前者活血化瘀，后者益气行血，两药相配可以发挥出更佳的治疗效果[17]。同时附子配黄芪，可以促其补气益气，培元固本，利水解毒，改善机体微循环，且有助于恢复肾脏之功能，这与附子温阳的理论相吻合[18]。泽泻善逐上中下三焦之水，达于膀胱及皮肤，化尿液与汗液排出，以此疏通机体水道；茯苓可助强健脾气，运化水谷、水液。泽泻与茯苓共用，利水的同时可不伤脾不伤气，两者相辅相成，中焦得运、下焦得通，膀胱运转通畅，水气湿气由上而下，直至膀胱而出，可用于所有水道不畅，湿滞气阻，滋养激发机体各脏器，相互协调配合，将代谢后的津液排出[19]。同时茯苓也常与山药配伍，用于治疗脾气不振，湿气瘀阻，阳虚湿困，两药均被《神农本草经》列为上品[20]。山药与茯苓合用还能补益脾气，滋阴养阴，除湿消邪[21]。肾康宁中的八味中药相须相使，相辅相成，共同发挥补肾、固表、升阳、扶正、利水的作用[22]。

3 肾康宁的药效研究

肾康宁是已上市的中成药制剂，目前在临床上对慢性肾炎的治疗已取得了一定的疗效。已有研究者对复方药效作用的机制进行了一些实验探讨，同时肾康宁复方中各单味药及其有效成分，在利尿、减轻尿蛋白、减缓肾炎等方面也有报道，为肾康宁的临床应用提供了更多的科学依据。

3.1 肾康宁的临床研究肾康宁在临床使用能够改善患者血清肌酐及尿素氮的升高，调节肾小球疾病进展中的蛋白质代谢紊乱，从而降低患者尿蛋白含量，还能够调节该疾病过程中的脂质代谢，明显改善患者临床症状，从而发挥其有效治疗肾炎的作用[23]。郭丽娟等[11]对36例慢性肾炎患者采用肾康宁颗粒治疗，对照组口服氢氯噻嗪、安体舒通、潘生汀等药物，结果显示肾康宁给药组有效率为94.44%，对照组有效率为72.22%，即肾康宁颗粒治疗慢性肾炎疗效优于以上西药。李军等[24]在临床治疗过程中对糖尿病早期肾病患者分别采用西药治疗和肾康宁胶囊联合西药共同治疗两种方式，发现肾康宁胶囊联合西药治疗效果较好。吴瑞艳等[25]发现肾康宁胶囊和油菜花粉制剂、南瓜籽植物蛋白固体饮料及微量元素制剂共同联合应用于治疗肾弱阳虚患者疗效最为显著，可明显改善患者症状，且临床应用过程中安全性较高。以上说明肾康宁对慢性肾炎的改善作用具有很大的优势。

3.2 肾康宁复方的药效实验研究谢强敏等[22]通过实验发现肾康宁对大鼠自身免疫性肾小球肾炎和阿霉素所致的大鼠实验性肾损伤均有明显的治疗效果，与临床应用的疗效一致。钱大青等[26]采用家兔阳离子化牛血清白蛋白（cationic bovine serum albumin，C-BSA）肾炎模型进行实验，发现肾康宁可显著升高该模型家兔血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，且呈现出明显的剂量依赖性，同时可降低家兔血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，改善免疫复合物型肾小球肾炎。杨解人等[27]也选取了家兔C-BSA肾炎模型对肾康宁药效进行评价，结果发现肾康宁能够逆转蛋白尿升高，改善家兔水肿状况，提高血清白蛋白水平，降低血清肌酐和血清尿素氮含量，缓解模型家兔的肾小球肿胀，降低球内细胞增生数目，从而恢复肾脏的正常功能，说明肾康宁对C-BSA诱导的慢性肾炎有良好的治疗作用。

3.3 肾康宁复方中各组成中药的药效实验研究有研究发现黄芪对肾脏实质细胞的代谢有显著的改善作用[28]，对肾炎治疗起到了积极作用。黄芪水煎液可利水，黄芪粉能改善实验性肾炎大鼠的疾病症状，包括减轻尿蛋白的异常增高和改善大鼠肾脏病理损伤等[29]。丹参能改善机体微循环，调节机体新陈代谢，促进损伤修复与新组织的再生[30]。丹酚酸A是丹参的有效成分之一，可以通过抗氧化应激等方式来减轻慢性肾功能衰竭大鼠的肾损伤，丹酚酸A与小剂量泼尼松联用对阿霉素诱导的大鼠足细胞损伤有改善作用[31]。LIU X H等[32]通过代谢组学分析发现，黄芪-丹参配伍对腺嘌呤诱导的大鼠慢性肾病具有较好的治疗作用，可能是通过恢复肾脏紊乱来减轻肾损伤，从而改善肾功能。茯苓乙醇提取物对大鼠肾病综合征有一定的改善作用，可以降低尿蛋白含量[33]。泽泻被广泛应用于各种肾病的治疗[34]。尹春萍等[35]研究发现泽泻水提物可明显降低肾脏中钙质的含量，还可以减少肾小管中草酸钙结晶的形成，从而达到抑制大鼠肾结石的效果。周静等[36]发现中、低剂量益母草可治疗腺嘌呤造模导致的大鼠慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）。益母草碱是益母草的有效成分之一，可以通过抑制活性氧介导的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路来改善脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱发的急性肾损伤[37]。锁阳各提取部位对不同程度的肾虚及大便不通均具有改善效果，其中以总提取物作用最强[38]。山药能够防治肝肾损害，改善肾功能[39]。LEE S C等[40]研究发现山药可改善肾小管细胞的坏死与脱颗粒，改善肝中央静脉炎症并缓解肝脏实质的坏死。山药能同时对肝及肾细胞有益，具有保肝护肾的效果。由此可见，肾康宁对慢性肾炎的改善作用具有很大潜力。

4 肾康宁复方的毒性研究

肾康宁中所含淡附片为“有毒”中药附子的炮制品，附子素有“回阳救逆第一品药”之称，千百年来都是防病治病的重要药物。附子为有毒药材，《神农本草经》明确将其列为下品。其中生物碱是附子中较为特征的成分，既是附子的药理活性成分又是毒性成分，是目前附子中研究最多的化学成分[41-42]。肾康宁中应用附子炮制品，保留药效的同时又降低毒性，保证了复方临床应用的安全性。芦志伟等[43]以高、低剂量的肾康宁胶囊对大鼠进行长期毒性实验，发现肾康宁胶囊给药后大鼠体质量无明显变化，且血常规与尿常规指标均没有发生显著改变，同时大鼠肾组织病理学切片结果显示肾脏组织未出现损伤；临床剂量125倍的肾康宁胶囊对小鼠未产生急性毒性反应，说明肾康宁胶囊基本无毒。

5 问题与展望

肾康宁对慢性肾炎的治疗作用在临床研究和实验研究中已得到一定的认可，但是肾康宁在临床使用中仍面临一些问题。首先，肾康宁复方由于成分复杂多样，可能是多种活性成分从多靶点、多层次、多方面发挥了药效活性，而目前该药的药效物质基础及作用机制尚不明确，对于治疗慢性肾炎的基础研究仍较少，还需进一步探索。其次，肾康宁复方在临床使用时，常与其他药物合用，而复方中含有毒性药物淡附片，在临床与其他药物合用是否会出现毒副反应也缺少严格的毒理学实验数据支持。因此肾康宁复方的药效物质基础、作用机制和毒性研究将有助于其更好的临床应用，也可以为慢性肾炎的治疗提供新的思路和靶点。