中医药治疗高尿酸血症诱导肾脏内皮功能损伤的研究进展*

林评兰，徐 琳，吴 明，黄 迪，叶朝阳，高建东

（上海中医药大学附属曙光医院/上海中医药大学中医肾病研究所/肝肾疾病病证教育部重点实验室（上海中医药大学）/上海市中医临床重点实验室，上海 201203）

慢性尿酸性肾损伤是指由于血尿酸升高及尿酸结晶沉积引起的肾结石或肾间质部位的炎症损伤[1-2]。研究表明高尿酸血症通过诱导炎症、氧化应激等导致的肾脏内皮功能损伤是尿酸性肾损害的重要预判因素[3-4]。尿酸性肾损害引起肾功能减退及肾脏结构破坏，是进展为终末期肾衰竭的关键病理环节[5]。肾脏是一个血管富集的器官，血管内皮作为重要的内分泌、旁分泌器官，是血管自我平衡的重要调节因素[6]。肾脏血管内皮暴露于尿酸、炎症因子等致病因素中，内皮细胞合成和释放的细胞因子之间平衡紊乱，导致血管壁通透性增加、血管舒张收缩失衡、炎症反应加剧[7]，引起肾脏入球小动脉血流动力学改变诱导血管壁增厚、硬化等病变。高尿酸血症患者血清尿酸水平升高，导致内皮依赖性的血管舒张功能下降并诱导炎症，引起肾小球滤过率下降[8]。动物实验研究显示，高尿酸血症模型大鼠具有肾小球小动脉病变和肾小球硬化等病理表现。

目前西医治疗高尿酸血症主要以降低血尿酸水平、控制基础疾病为主，主要采用抑制尿酸生成及促尿酸排泄药物，存在一定局限性且副作用较大。中医学认为高尿酸血症肾损伤的病机特点为脾肾亏虚为本，湿浊瘀痹为标，调补脾肾，恢复脏腑功能，能使湿浊痰瘀生成无源，有助于降低患者血尿酸水平、延缓高尿酸血症肾损伤、保护残余肾功能，具有安全性高、疗效显著等优点。笔者综述了高尿酸血症诱导肾脏内皮功能损伤的作用机制及中医药治疗高尿酸血症引起的肾脏内皮功能损伤的研究进展，以期为临床防治高尿酸血症肾损伤提供新思路。

1 高尿酸血症致肾脏内皮细胞损伤的机制

1.1 肾脏内皮细胞损伤高尿酸模型小鼠的尿酸水平与血清中一氧化氮（NO）含量、超氧化物歧化酶（SOD）浓度呈负相关；高尿酸可导致内皮细胞水肿、部分细胞从血管壁上脱落、细胞间隙扩大等病理改变[9]。目前研究表明，尿酸可能通过诱导肾脏内皮细胞炎症反应、影响肾脏内皮细胞线粒体功能及抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）的活性等不同机制损伤内皮细胞功能[10]。

1.2 肾脏内皮细胞线粒体功能损伤生理水平的尿酸在细胞外液中具有抗氧化的作用，但高尿酸或尿酸结晶作为外源性的病原相关分子模式通过阴离子转运体进入内皮细胞则能成为促氧化剂，通过促使黄嘌呤氧化酶及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化，快速诱导氧化应激反应，迅速产生大量活性氧自由基（ROS），其中包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢、NO、过氧自由基等[11]。此类物质存在未配对的电子，保持着十分活泼的化学性质。

尿酸通过氧化应激引起的肾脏内线粒体稳态失衡、功能损伤是内皮细胞损伤的主要机制之一。线粒体作为细胞能量产生中心和ROS产生的重要场所，不仅可过度生成ROS，同时也是ROS的作用靶点[12]。HONG Q等[13]研究表明，在高浓度的尿酸刺激下，内皮细胞功能紊乱，主要表现为一氧化氮合酶蛋白表达下调、一氧化氮释放减少，其机制是高浓度的尿酸引起内皮细胞线粒体内钙离子超载，并增加活性氧、过氧化氢、线粒体内氧自由基含量。线粒体氧化应激增加会进一步促使脂质过氧化、动脉粥样硬化及胰岛素抵抗的发生。SÁNCHEZ-LOZADAL G等[14]发现高尿酸模型大鼠肾组织中线粒体DNA大量损伤，尿酸引起的内皮细胞功能紊乱与线粒体损伤有关，具体表现为线粒体质量和三磷酸腺苷水平下降，以及顺乌头酸酶2、烯酰辅酶A水合酶表达较低。

1.3 肾脏内皮细胞炎性损伤尿酸氧化过程中产生的大量ROS，会引起体内氧化系统与抗氧化系统的失衡，导致生物大分子、细胞乃至组织损伤[15]。ROS以内源性损害相关分子模式作用于硫氧还蛋白，释放硫氧还蛋白相互作用蛋白，激活亮氨酸富集的核苷酸结合寡聚结构3（nachtleucine-rich repeat and pyrindomain containing protein3，NLRP3）炎性小体。NLRP3炎性小体是机体固有免疫系统的重要组成部分，能够形成活化的炎性胱天蛋白酶-1[16]，进一步剪切促炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）的前体至成熟形式,激活下游炎症通路，诱发炎症因子细胞间黏附因子、血管内黏附因子（vascular cell adhesion molecule,VCAM）在内皮细胞募集，以致炎症放大造成肾脏损伤。同时，炎症因子肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）等在尿酸的作用下表达量也明显上升。研究表明，高尿酸血症可引起小鼠肾脏及内皮细胞NLRP3炎症小体激活，导致促炎性细胞因子IL-1β、IL-18及Caspase-1分泌增多，能够促进血管内膜的增生[17]。蔡珊珊等[18]应用氧嗪酸钾诱导大鼠高尿酸血症，发现大鼠C反应蛋白、TNF-α、丙二醛（MDA）、内皮素-1（ET-1）、IL-6水平显著升高，NO水平显著下降，说明尿酸升高将导致大鼠炎症反应水平升高及内皮功能损伤。此外，连希艳等[19]通过观察32例无症状高尿酸血症原发性慢性肾小球肾炎患者血管内皮细胞功能发现，血尿酸能直接刺激T淋巴细胞的活性，加重炎症反应，且TNF-α、环氧酶-2、MCP-1等炎症指标的变化也与内皮功能损伤指标NO、ET-1、纤溶酶原激活物抑制物-1的变化趋势相同。

1.4 降低NO生物活性一氧化氮是血管内皮细胞合成释放调控血管收缩舒张的最重要的内源性因子，能够维持肾脏血管内皮细胞正常生理功能及血管稳态[19]。NO的生物利用度降低、生成减少及降解增多均为血管内皮功能受损的主要表现，尿酸可抑制血管内皮细胞NO的产生及血管内皮细胞对乙酰胆碱的血管舒张反应，损害肾脏的血氧供应。

研究[20]显示，在氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠模型中，一氧化氮合酶底物L-精氨酸短期和长期给药，能够改善肾功能及肾脏结构损伤并且增加肾脏NO2-/NO3-的分泌。短期给药能明显缓解大鼠的系统性高血压、肾小球高压和入球小动脉损伤引起的肾脏血管紧张，其作用机制为尿酸能加速L-精氨酸分解、降低内皮源型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化水平和NO含量。磷酸化位点Thr495处于eNOS分子Ca2+/CaM结合位点，高浓度尿酸可抑制磷脂肌醇信号途径，改变eNOS的空间构象，阻碍其与钙调蛋白的相互作用，导致eNOS活性减弱。

综上所述，高尿酸血症可以通过多种途径降低内皮细胞的NO水平，促进其灭活，导致血管内皮功能异常，血管舒张作用减弱，进而引起高血压和血管病变[21]。

1.5 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中生物活性最强的分子，具有强烈收缩血管的功能。AngⅡ在肾脏血管、肾小球及肾小管中均有广泛分布。研究表明RAAS的激活有导致血管内皮功能紊乱的作用，阻断RAAS的药物可以改善血管内皮功能[22]。研究发现，尿酸通过引起AngⅡ及其受体异常表达和激活，导致血管内皮细胞的损伤，血管内皮细胞损伤可以导致肾小球内高压力、高灌注，从而引起肾小球肥大、系膜细胞增殖、肾小球动脉及肾小球内皮细胞损害，促进一系列内皮细胞因子的大量分泌，最终引起肾小球硬化、肾间质纤维化[23-24]。

2 中医对高尿酸血症慢性肾损伤的认识

中医学中没有尿酸性肾病的确切的病名，《丹溪心法》中记载为“历节病”。高尿酸血症肾损害是发生于肾脏的“浊瘀痹”，符合中医学“久病入络”的观点。据其发病特点和临床表现可归于“痹证”“淋证”“痛风”“水肿”“虚劳”等范畴。尿酸性肾病初期脾胃虚损、痰湿内蕴，以实证多见；后期病位在脾肾，以痰瘀阻络为主，虚实夹杂。患者多见饮食不节、嗜食膏粱厚味或饮酒过度，阻碍中焦，积聚于内；久之使脾胃功能受损、脾失健运则升清降浊无权，湿浊化热成为湿毒，聚湿生痰，痰湿内阻，血行不畅，则易导致瘀血内生，痰瘀互阻发为痛风，日久滞留血脉，肆虐为患，入脏则穷必及肾，久之肾气衰竭，肾络痹阻[25]。叶天士认为久病失治，邪气久羁必然伤及血络，“百日久恙，必伤及络”。现代医学认为高尿酸血症肾损伤进展过程中存在由尿酸晶体引起肾脏血管内皮细胞因子合成与分泌紊乱、血管舒张收缩失衡、炎症反应加剧等病理变化，与中医学中血瘀、湿浊的概念相契合，是高尿酸血症肾脏内皮细胞损伤的病理机制。

慢性高尿酸血症肾病中医病机特点为“肾虚邪实，肾虚为本，痰瘀湿浊为标，虚实夹杂”，贯穿整个病程。故临床多围绕湿热、血瘀、脾肾亏虚进行辨证论治，化痰降浊、活血化瘀、补肾益气是高尿酸血症肾损伤的基本治疗原则。处方选药多为泄浊化瘀配合补肾益气之药，健脾益肾治病求本，正本清源从而抑制和减少尿酸的生成，同时化浊祛瘀兼顾其标，力求荡涤污垢促进尿酸排泄，降低血尿酸水平[26]。

3 中医药治疗研究进展

近年来，研究表明中药复方、单味药及有效成分提取物可通过调节血管内皮的分泌功能、抗脂质过氧化及氧化应激、改善内皮细胞炎症反应、抑制内皮细胞的凋亡等途径改善内皮功能损伤。中医学认为高尿酸血症病理产物属“痰浊”和“瘀血”，两者皆为人体津血运化失常的病理产物，可导致体内微循环障碍，血流变慢，组织缺血缺氧，引起细胞炎症和脂质代谢紊乱，是高尿酸血症损伤血管内皮的基本病理机制[27]。

3.1 调节肾脏内皮细胞舒缩因子分泌血清尿酸升高和肾脏内皮功能损伤相伴随发生，因此保护肾脏内皮功能不容忽视。肾脏血管的内皮细胞可分泌多种血管活性因子，能够调节血管的舒缩功能，维持血管稳态。中药可通过调节NO、ET-1、血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGI）等由肾脏血管内皮细胞合成与释放的血管活性因子，延缓高尿酸血症血管内皮损伤，改善微血管血流，防止血小板聚集和黏附，减少内膜增生，从而保护肾脏血管内皮功能。

郑媛等[28]研究发现消石利尿化瘀复方中药能够降低腺嘌呤合并酵母膏高尿酸血症模型大鼠的血清尿酸，其作用机制与调节血管舒缩因子ET-1、血栓素B2，升高血清NO的含量相关。当归拈痛汤具有清热利湿、活血、健益脾气的功效。李宇轩等[29]研究发现当归拈痛汤可降低高尿酸血症小鼠血尿酸，同时升高血清eNOS及NO含量，降低ET-1水平，保护肾脏内皮细胞及肾小球血管，改善肾功能，缓解高尿酸血症肾脏功能损伤。

丁丹丹[30]通过观察64例患者血清尿酸、内皮功能指标及中医证候积分等发现，根据清热化浊、活血通络治法拟方的苓玉清络饮可显著降低高尿酸血症患者的血尿酸水平，促进尿酸排泄，同时可以降低ET-1水平，提高NO水平，改善内皮细胞功能。赵坤[31]纳入60例2型糖尿病合并高尿酸血症患者，针对高尿酸血症肾损伤患者脾肾气虚、痰浊血瘀的临床特点，观察组患者予基础治疗加具有补肾健脾、祛瘀化浊功效的化浊汤，8周后观察组患者血尿酸水平，内皮分泌因子NO、ET-1水平，以及TNF-α、IL-6等炎症因子水平均下降，证明化浊汤可有效改善2型糖尿病合并高尿酸血症脂代谢异常，保护血管内皮功能，延缓炎性损伤。

3.2 抑制肾脏血管内皮细胞氧化应激损伤过高水平的尿酸可被肾脏内皮细胞快速摄取，通过激活肾素—血管紧张素系统（RAS）、增强还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶活性、黄嘌呤氧化酶（XOD）等途径诱导氧化应激，产生大量活性氧（ROS）引起血管内皮细胞氧化损伤，造成高尿酸血症肾脏细胞血管内皮功能障碍。中药复方及提取物可通过降低由尿酸引起的细胞氧化应激保护高尿酸血症血管内皮功能，改善高尿酸血症诱导的肾损害[32]。

延胡索提取物能通过降低血清尿酸、XOD，提高抗氧化酶的活性发挥保护高尿酸血症小鼠氧化损伤的作用[33]。向日葵能促进高尿酸血症模型大鼠IL-10和单核细胞趋化因子1α的表达，减少谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶的产生，具有抑制氧化应激作用[34]。芒果苷可促进尿酸性肾损伤小鼠的尿酸排泄，通过降低XOD的表达水平改善高尿酸血症肾脏内皮细胞功能损伤[35]。此外，张宸等[36]整理文献综述了25种中药及5个中药基本方，这些中药及处方能通过抑制XOD生成尿酸及促进尿酸排泄，发挥治疗高尿酸血症肾损伤的作用。张阳等[37]纳入46例高尿酸血症患者，观察组患者以基础治疗加泄浊通瘀方治疗，以健脾祛湿药配伍活血通瘀之品，驱逐湿浊痰瘀于经络之外，能够有效降低血清尿酸水平。治疗后观察组患者NO、超氧化物歧化酶水平明显上升，同型半胱氨酸水平下降，说明泄浊通瘀方能通过增加氧自由基清除率等途径保护血管内皮功能。

3.3 抑制肾脏血管内皮细胞炎症反应体内及体外实验表明血尿酸可从多方面引起血管内皮炎症反应，在高尿酸血症状态下尿酸作为前炎症因子，能通过沉积刺激局部引起炎症反应、激活细胞内炎症信号等途径，促进肾脏内皮细胞炎症反应，上调TNF-α、IL-6、MCP-1等炎症因子表达。实验研究发现具有“健脾补肾、化痰祛瘀”功效的降尿酸复方可降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠血尿酸、MDA，升高血清过氧化氢酶（CAT），调节NLRP3炎性小体表达，保护血管内皮细胞炎症损伤[38]。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可显著降低高尿酸血症大鼠血尿酸及XOD水平，同时能降低主动脉MCP-1、ICAM-1、TNF-α、ET-1等血管内皮炎症因子及黏附分子的含量，抑制炎症反应[39]。姜黄素、金钱莲苷、菊苣酸等可通过NF-κB信号通路抑制NLRP3及TLR2等炎症小体，发挥降低血尿酸及由尿酸引起的内皮细胞炎症反应[40-42]。

4 小结与展望

尿酸对肾脏的损害不仅仅是尿酸盐结晶引起的肾内梗阻，尿酸可引起炎症反应、线粒体损伤、NO释放减少及RAAS系统激活，损伤血管内皮细胞，导致肾小球肥大和硬化、入球小动脉内皮细胞损害，引起肾间质纤维化。高尿酸血症作为慢性肾脏病的独立危险因素，其对肾脏内皮功能的损伤是导致肾损害的重要病理机制。目前临床常用降尿酸药物—别嘌醇长期服用副作用较大，其代谢过程对肾小管间质有明显损害，不宜久服[38]。从传统中药寻找安全有效的能够降低尿酸、保护肾脏内皮功能且对脏器损伤较小，从而改善高尿酸血症的药物，有着广阔的前景。因此迫切需要拓展研究思路、借助现代生物学技术对改善高尿酸血症的中药进行多层次、多靶点深入研究，研发物质基础明确、作用机制清楚的药物。