结核病合并糖尿病的研究进展

牛亚燕 时翠林 曾令武 唐佩军 张耀刚 李苏梅 陆静 吴妹英

苏州大学附属传染病医院苏州市第五人民医院结核科，江苏苏州 215000

结核病（TB）是由结核分支杆菌（Mtb）引起的慢性传染性疾病，主要影响包括我国在内的发展中国家，而糖尿病（DM）是全球盛行的慢性非传染性疾病之一[1-2]。 早在1934 年，美国波士顿的内科医生 Howard Root 发现并报道了TB 与 DM（TB-DM）之间的联系。 在同一时期内，英国伯明翰甚至建立了TB-DM 联合治疗诊所，试图改善TB-DM 患者不良预后[3]。多项研究显示DM 是TB 发展的重要危险因素，使TB 的治疗更加复杂，复发率与死亡率更高[3-6]。21 世纪初期，全球结核病联盟和 WHO 于 2011 年制定了 TB 与 DM 护理和防控的合作框架。2015 年，结核病联盟和世界糖尿病基金会发布的《巴厘宣言》中，倡导实施这一合作框架，并开展进一步基础与临床研究，指导决策者和专业人员防治这一双重流行病[3]。 本文对TB-DM 当前的流行状况、 两种疾病合并存在的危险因素和可能机制、患者临床表现、筛查以及治疗方面作一综述，旨在为临床医生甄别普通TB 与TB-DM 患者提供参考。

一、TB-DM 的流行现状

2019 年，全球估计有 1 000 万活动性 TB 患者，约 140 万人死于TB[7]。 TB 继续位居全球十大死因之列，其主要因素是合并症的存在，如合并DM[8]。 全球范围内患有DM 的人数约为 4.51 亿，预计到 2045 年这一数字将高达 6.93 亿[9]。 DM 会增加患TB 的风险， 据统计DM 患者罹患 TB 风险增加约 3倍，而TB 患者中DM 的患病率在1.9%~45%之间[9-11]。 Zheng等[12]对亚洲国家的一项统计分析表明，TB 患者中DM 患病率在5%~50%之间， 而DM 患者中TB 患病率是亚洲发展中国家普通人群的1.8~9.5 倍。McMurry 等[13]对低收入和中等收入国家TB-DM 患者双向筛查项目的系统性综述显示，TB 患者的DM 患病率为1.8%~45%， 大多数发生在10%~30%之间。DM 患者的TB 患病率为0.1%~6.0%，大多数研究报告显示其患病率低于2%。 我国对 2 942 例DM 患者进行 TB 筛查发现，DM 患者中TB 通报率为1.02‰[14]。另一项荟萃分析显示，总样本量为56 805 例 TB 患者中 DM 的患病率为 7.20%。Zhang 等[15]进行回顾性研究发现，2008—2009 年上海市肺科医院的TB-DM 患病率为9.48%。总之，DM 患者中TB 的患病率较高，反之亦然。

二、TB-DM 的风险/相关因素

有研究显示，年龄、性别、体重指数（BMI）、TB/DM 家族史、饮酒和居住地等是最常提及的TB-DM 风险/相关因素[9,16-17]。男性更易患TB-DM[16]； 吸毒和久坐的生活方式为与TB-DM合并症相关的行为因素[16,18]；吸烟和酗酒可增加TB-DM 共存的危险[17,19]。 Mabula 等[20]对 TB 患者中与 DM 发生相关因素分析表明， 与DM 发生相关的主要因素为40 岁及以上年龄（OR=4.4）、DM 家族史（OR=6.5）和 HIV 阳性（OR=3.8）。 朱红等[21]对糖尿病并发肺结核的危险因素研究显示，居住环境差、糖尿病控制不佳、不良生活习惯及食盐摄入量少可增加DMPTB 的发生危险。

三、TB-DM 可能的机制

DM 是严重呼吸道感染（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌以及Mtb 等）的常见诱因[22]。 DM 患者体内糖代谢紊乱，高血糖和胰岛素抵抗环境将增加TB 易感性[23]，同时DM 患者的高血糖环境可导致机体免疫功能发生障碍[24]，也会间接导致TB 易感。大量研究表明，中性粒细胞、巨噬细胞、DC、NK 细胞和先天免疫的一些其他成分的功能会受DM 代谢改变而严重损害[25-27]。 在动物模型中，DM 小鼠肺泡巨噬细胞对Mtb 的识别受损[28]，该研究发现DM 小鼠肺泡巨噬细胞的CD14 和具有胶原结构的清道夫受体（Marco）表达减少，Marco 可识别细菌细胞壁成分海藻糖6,6'-二霉菌酸酯（TDM），导致巨噬细胞对Mtb 的吞噬作用降低。此外，脂肪代谢紊乱也可能是DM易于并发TB 的可能机制。 糖尿病患者往往伴随高脂血症，Dong 等[29]研究表明血脂异常与肉芽肿坏死和纤维增生相关，导致 TB 患者肺损伤加重。 Lachmandas 等[30]发现 DM 使 Mtb易感性增加可能是通过短链脂肪酸介质起作用。

TB 可导致糖耐量减低（IGT）而增加 DM 发生风险[31]。 通常在成功治疗TB 后IGT 会恢复正常， 但它仍然是未来发展为DM 的重要危险因素。 Mtb 感染的应激反应也可能在血糖异常中起作用， 如 IL-1、IL-6 和 TNF-α 可导致胰岛素抵抗和分泌减少出现高糖血症[31]。TB 还可能导致结核性胰腺炎以及胰腺内分泌功能减退，从而导致IGT 新发糖尿病或恶化其血糖控制[31]。 同样，抗结核药物也可能干扰糖代谢，如利福平是一种有效的肝酶诱导剂， 它可加速几种口服降糖药的代谢，特别是磺脲类和双胍类，并降低血药浓度水平[32]。

在基因水平上，Liu 等[33]通过生物信息学分析方法研究发现TB-DM 患者中STAT1 基因的表达水平显著高于健康对照组。 STAT1 已被证实在宿主对TB 感染的免疫防御中发挥重要作用，STAT1 基因突变可导致Mtb 感染性增加。Kim 等[34]还发现STAT1 在体内β 细胞死亡、T 细胞免疫调节和Ⅰ型糖尿病进展中起着关键作用。

四、TB-DM 患者临床表现

发热、咯血、广泛的实质病变和肺空洞在TB-DM 患者中更为常见，且年龄较长的男性居多[35]。 此外，TB-DM 患者还表现出排菌量增多、痰检阳性率和耐药率高等特点[36-38]。Pavlovic 等[39]进行的横断面研究显示，88 例 TB-DM 患者平均年龄（60.47±14.88）岁（范围 20~88 岁），男女比例为 2.26∶1；96.3%的患者发现为肺结核，3.4%为肺外结核，后者在女性中更为常见；肺部空洞在吸烟患者中更常见；男性咯血更加普遍；64.8%的患者可闻及湿啰音。 Tong 等[40]观察发现，与单纯TB 患者相比，TB-DM 组的大多数患者更易表现出乏力、体重下降和轻度贫血等症状， 患者结核病严重程度评分≥3 的比例和气管壁增厚的比例较高，且该组空洞特征的发生率明显高于单纯TB 组。Barreda 等[41]进行回顾性横断面研究显示，与血糖正常的TB 患者相比， 高血糖TB 患者更常出现空洞、肺泡浸润和纤维束。 该项研究还发现高血糖会显著影响TB 患者的肺部病变数量以及外周血生化特征。 Baghaei 等[37]发现3.2%的TB-DM 患者患有耐多药TB， 更多的TB-DM 患者对至少一种结核药物产生耐药（12.9% vs 10.9%）。最近，我国山东的一项观察性研究也显示， 复治TB-DM 患者的耐药率远高于复治 TB 患者（34.41% vs 25.00%），TB-DM 患者与耐药结核病和耐多药结核病显著相关[42]。

五、TB-DM 患者的筛查

DM 人群中较高的TB 患病风险迫使临床应尽早筛查以发现TB，减少传播[43]。 WHO 和国际抗结核与肺病联盟建议对这两种疾病进行双向筛查[7]。 WHO 指南和其他国家机构建议对新发TB 患者进行DM 筛查， 并已被纳入许多国家全程监督短程化疗（DOTS）的结核病管理体系中[44]。 国际指南建议，简单的血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）测试可用以筛查TB 人群的DM[45]。 此外，在无任何筛查设施的情况下，在TB 患者中建立简单的风险评分，包括BMI、DM 家族史、高血压诊断和治疗史以及身体运动水平等变量，这可能有助于识别未诊断的DM，但其准确性较低，需进一步验证研究[46]。

此外，有学者倡导对所有DM 患者进行活动性TB 筛查，从理论上讲，这有助于病例发现，从而消除TB。 在TB 流行率为0.1/10 万的环境中，应面向新诊断为DM 的患者提供系统性的活动性TB 筛查， 并根据当地疫情和可用资源进行仔细评估[45]，尤其集中筛查高危DM 患者（BMI 低、糖尿病控制较差、甘油三酯水平低或年龄较大、吸烟），但该方法需要进一步研究[47]。

六、TB-DM 临床管理与治疗

目前推荐的TB-DM 患者TB 治疗方案与单纯TB 患者的结核治疗方案类似，然而，由于DM 治疗反应缓慢和更高的毒性、 治疗失败和复发率，TB-DM 患者的TB 治疗需要在方案或药物剂量方面延长或加强[48]。 中国台湾的一项大型回顾性队列研究显示，TB-DM 患者TB 治疗9 个月与6 个月相比复发率较低[49]。除了延长治疗时间外，更高的药物剂量也可能有助于改善TB-DM 治疗结果。 Kumar 等[50]研究发现，与单纯TB 患者相比，TB-DM 患者异烟肼（INH）和吡嗪酰胺（PZA）的血药浓度显著下降。美国一项研究监测了治疗2 周后TB-DM患者的INH 和利福平的浓度，并及时调整剂量，发现干预后TB-DM 患者的痰培养转阴时间显著缩短[51]。此外，在治疗TBDM 患者时应必须考虑药物相互作用： 例如利福平治疗可通过与口服降血糖药物的相互作用直接或间接引起高血糖[3,48]。最近的一项荟萃分析发现，DM 可能增加耐药结核病的风险[52]，因此，TB-DM 患者应优先进行药敏试验。

活动性TB 患者的DM 管理旨在减少短期和长期并发症，如心血管疾病、眼睛和肾脏问题。 TB-DM 患者 DM 管理包括[3]：改变生活方式；使用降糖药物治疗，二甲双胍为首选口服药物， 越来越多的证据表明其可改善TB 治疗效果[53]。 胰岛素适用于严重高血糖症（HbA1c>10 %或血糖>18 mmol/L）[54]。

除对两种疾病进行双向管理外， 还应根据TB-DM 患者特点制定个性化治疗方案[55]，例如对处于DM 治疗过程中因确诊TB 而导致高血糖恶化的患者， 可能需要及时的增大胰岛素剂量以加强治疗。 对于新患或已知患有DM 但尚未进行治疗的TB 患者，降糖药物的选择和时机取决于高血糖水平：如果是轻度高血糖（HbA1c<8 %），降糖药物的启动建议推迟至少2~8 周[3]，由于轻度高血糖往往在TB 治疗过程中消失，早期开始降糖治疗可能会因为不良反应、 药物毒性而影响TB 的治疗效果。

七、结语

综上所述，DM 患者患活动性TB 的风险比普通人群高2~4 倍，TB 患者的DM 患病率也显著增加， 两种疾病共同流行给全球公共卫生带来双重负担，对两种疾病进行双向筛查可遏制TB-DM 的发生。 年龄较长男性、TB/DM 家族史患者、HIV 阳性患者、生活习惯不良、饮酒、吸烟和居住条件差等人群最有可能共患TB-DM。 病变范围广、肺部空洞和排菌量多以及耐药率高在TB-DM 患者中更常见。 在治疗方面，抗结核治疗对血糖控制有不利影响， 因此需要综合考虑治疗时间、药物剂量和药物选择等影响因素。 糖尿病的积极预防和管理对预防合并症的发生也具有积极意义。

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