血液净化技术在感染性疾病治疗中的应用

许珊 黄建荣

浙江大学医学院附属第一医院感染科，杭州 310003

严重感染性疾病是导致患者死亡的重要原因之一。 重症感染早期机体产生多种炎性因子及毒素，并通过级联反应逐级放大，进而形成瀑布效应，最终可以引起感染性休克、多器官功能障碍等，因此及时控制感染，清除患者体内的病原体及致病因子， 帮助患者度过严重感染的风险期是至关重要的。 近年来，随着生物工程技术的发展，新的生物材料的出现，不同模式的血液净化方式的联合应用，血液净化技术已经成为治疗感染性疾病的重要手段之一。 本文对血液净化技术在感染性疾病治疗中的应用进行综述。

一、血液净化技术的原理及主要模式

血液净化技术是指利用一定的仪器和设备，将患者血液引出体外，经过一定程序清除体内病原体、某些代谢废物或有毒物质，再将血液引回体内的过程。 血液净化技术不仅可以替代肾脏功能，还可以通过清除机体的炎症介质或细菌产物，调控机体的促炎反应、改善机体内环境、调节免疫功能、保护重要脏器功能。 经过几十年的发展，血液净化技术衍生出多种治疗模式，目前常用的连续性血液净化(CBP)方式有：静脉-静脉血液滤过(CVVH)、缓慢连续超滤(SCUF)和高通量血液滤过(HVHF)等，另外还包括选择性血浆置换(SPE)、配对血浆滤过吸附(CPFA)和分子吸附再循环系统(MARS)等模式。

与传统的间歇性血液透析(IHD)相比， CBP 通过持续、缓慢、稳定地清除体内过多的水分和溶质，更符合人体生理情况， 因此能够较好地维持血流动力学稳定；CBP 溶质清除率高，尿素清除率>30 L/d(20 mL/min)，是IHD 难以达到的；CBP不仅能够纠正酸碱紊乱，清除大量的炎症介质，有利于对患者提供营养支持。

二、血液净化技术在肝脏疾病治疗中的应用

血液净化技术在肝脏的应用也称为非生物人工肝支持系统(NBAL)，是治疗重症肝炎和肝衰竭的重要手段之一，其基础技术包括血浆置换(PE)、血液透析、血液灌流、血液滤过。新型人工肝是将上述方法进行优势互补、联合应用，其模式包括MARS、双重血浆分子吸附系统(DPMAS)、连续白蛋白净化系统(CAPS)和Prometheus 系统等 。

PE 因其所需设备简单、操作方便、疗效显著、费用较低等优势成为目前国内人工肝治疗的主流[1]。 国内人工肝应用较广的是慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭 (ACLF)，多中心大样本研究显示，人工肝技术能明显降低ACLF 病死率且应用多种人工肝模式联合疗效较好[2]。 在早期及中晚期肝衰竭治疗中，与常规内科治疗相比，PE 不仅在血清转氨酶和胆红素改善中具有优势，还可以提高肝衰竭患者的生存率。 此外，还有研究发现，PE 联合血浆灌流(PP)与单纯PE 治疗均可有效改善ACLF 患者的临床疗效，2 组治疗有效率近似，但是联合组可以节省40%～50%血浆，并且降低了PE 治疗不良反应的发生率，安全性更高[3]。 另外，在实践过程中发现通过改变PE 和血浆吸附的先后顺序(即先双重血浆吸附后等量PE治疗)，或许能够减少吸附对置换液(血浆)中蛋白质物质的损耗。 钟珊等[4]针对 PE 联合 DPMAS 治疗 ACLF 预后进行观察研究发现，低置换量PE 联合DPMAS 治疗组(LPE + DPMAS组)相比较于等量 PE 联合 DPMAS 治疗组(PE+DPMAS 组)好转率相似。 以上研究提示，行低置换量PE 联合DPMAS 治疗早期肝衰竭患者， 不仅能够减少PE 用量， 还能提高治疗疗效，是治疗早期肝衰竭的理想的人工肝方式。

三、血液净化技术在其他危重症感染性疾病中的应用

1.禽流感

禽流感是由禽流感病毒引起的一种动物传染病，属人兽共患病，重症禽流感患者病情进展迅速，在短期内可进展为重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和感染性休克甚至多器官功能衰竭。 除了病毒的直接作用外，病毒引起机体产生的细胞因子风暴可能是导致疾病加重的重要原因之一[5]。早期在使用抗病毒药物基础上联合血液净化治疗禽流感患者，能够有效地降低患者体内的炎症因子，阻断炎症级联反应和抗炎反应，改善患者重要脏器功能从而提高危重患者的愈后。 血液滤过可对患者进行体液管理，并发挥代谢紊乱的调节作用，可用于清除血浆中细胞因子，但其清除作用有限；而PE 技术可以直接清除患者血液中的细胞因子， 但该技术存在高钠血症和代谢性碱中毒等不良反应，故联合血液滤过和PE 技术可以更好地使患者受益。 Liu 等[6]的研究显示PE+CVVH 治疗可以降低H7N9 患者血浆中细胞因子/趋化因子水平，有助于患者的体液管理，改善患者的心血管功能障碍和代谢紊乱。 自体外膜肺氧合（ECMO)成功治疗流感以来，ECMO 联合肺保护性通气已成为病毒感染相关ARDS 征早期治疗策略。 ECMO 可以替代患者的肺功能，有效地改善患者的氧合和通气，提供强大的心肺支持功能，为患者的心肺功能复苏创造条件，ECMO 无血液净化作用。 连续性肾脏替代治疗（CRRT）是一种CBP 疗法，可以持续、稳定地清除患者体内的细胞因子，滤出多余的水分，纠正水、 电解质及酸碱平衡紊乱，同时可以为患者补充能量和营养物质，改善重要脏器功能，但无直接的心肺支持功能，因此国内外研究相继进行了 ECMO 联合 CRRT 治疗 H1N1 及 H7N9 患者的相关研究[7]：由于ECMO 介入治疗易引发患者急性肾功能衰竭，可能与ECMO 治疗期间引起低血压、 低血容量以及肾脏灌注不足、血液破坏、溶血、游离血红蛋白增多堵塞肾小管有关，及时应用CRRT 治疗后能较好改善患者的肾功能，使患者治疗期间肌酐稳定下降。但由于介入ECMO 时机较晚及ECMO 相关并发症， 该研究中患者最终死于弥散性血管内凝血（DIC）和多部位出血。由于国内外ECMO 与CRRT 联合应用治疗重症禽流感的病例较少，如何选择两者的组合模式、如何把握出凝血平衡点、如何控制CRRT 流速等问题，都值得进一步深入的探索研究。

2.疟疾

疟疾是由疟原虫寄生于人体、 经按蚊传播的寄生虫病，临床表现以周期性发冷、发热、出汗和脾大、贫血为特征，其中恶性疟疾发病凶险，可以侵犯到多个脏器，一旦发展为多器官功能障碍综合征（MODS），病死率高达48.8%[8]。 恶性疟原虫可以通过以下机制损伤多个脏器功能：（1） 感染疟原虫的红细胞黏附于血管内皮造成血管阻塞；（2） 恶性疟红细胞膜蛋白1 与脑内皮细胞胞间黏附分子1 结合引起脑缺氧、脑细胞坏死，造成脑型疟；（3）疟原虫感染诱发机体过激免疫应答，释放大量的炎症介质从而引起一系列炎症反应[9]。 早期应用血液净化治疗可以在短时间内清除体内的毒素和炎症因子，减轻全身炎症反应综合征(SIRS)导致的多脏器功能损伤，从而降低重症疟疾患者的死亡率。国内葛志华等[10]研究发现，重症恶性疟疾合并MODS 患者在静脉使用青蒿琥酯基础上采取 CVVH 治疗 48 h 后， 患者临床指标(T、R、HR、MAP、PaO2/FiO2、GCS 评分、SOFA 评分、APACHEⅡ评分) 较治疗前明显改善；肝肾功能指标明显下降；炎症指标明显下降：CRP 从治疗前的 110.5 mg/L 下降至 53.8 mg/L，PCT 从 11.0 ng/L 下降至3.6 ng/L，提示血液净化能显著下调炎症反应，改善了患者脏器功能。 此外，血液净化治疗期间患者血流动学相对稳定，未出现严重并发症。 该组研究中患者的病死率为10%(20 例中死亡2 例)， 其余患者经血液净化治疗后均痊愈或好转出院， 提示血液净化在治疗重症恶性疟疾上有良好的疗效，在临床上值得推广应用。 目前未见到血液净化技术在不同类型的恶性疟疾直接研究证据。 由于未经治疗的肾衰竭可能对大脑和呼吸功能产生有害影响，建议对有肾功能恶化迹象的严重恶性疟患者进行早期透析治疗[11-12]。

3.败血症

随着吸附材料的发展，近年血液灌流技术在败血症治疗中的报道逐渐增多[13-15]，其中多黏菌素B 固定纤维(PMX)血液灌流装置能够特异性吸附内毒素，在革兰阴性菌所致严重感染的治疗上取得了显著效果。多黏菌素B 是由多黏芽孢杆菌产生的一组多肽类抗菌药物， 其带正电的氨基基团与LipA部分具有高度亲和力， 由此可以清除内毒素。 多黏菌素B（PMX）还能破坏革兰阴性菌外层或细胞质膜的通透性，起到抗菌作用。PMX 血液灌流装置一方面能够发挥特异性清除内毒素的作用，另一方面又可防止其释放人血导致肾毒性和神经毒性，能够改善严重感染及感染性休克患者的血流动力学和氧合状况，降低患者内毒素和炎症介质水平，提高患者的生存率。 Cruz 等[16]发现，因腹腔革兰阴性菌感染所致的感染性休克患者在常规治疗上加用PMX 血液灌流治疗后， 患者的血流动力学和器官功能障碍均得到明显改善，并且降低了28 d 病死率。 此外血液灌流可能对内毒素血症和脓毒症患者有效[17]；高通量血液滤过技术、血液透析技术在败血症的治疗中也显现了良好的效果[18-19]，但是有荟萃分析文章指出，目前尚无足够的数据提示败血症患者使用血液净化技术是有益的，需进一步的随机对照研究。

4.重症肺炎

血液净化治疗通过清除病原体产生的毒素和炎症介质，维持促炎与抗炎的平衡，达到改善重症肺炎患者的免疫功能失衡，清除体内多余的水分和代谢废物达到治疗重症肺炎的目的。 CVVH 是目前临床上使用最广泛的CRRT 模式，CVVH对水分和溶质的清除具有连续性、 缓慢性和等渗性的特点，对人体的影响更小，更加符合人体的生理状况。王富文[20]发现重症肺炎合并心功能衰竭患者在接受CVVH 治疗后，平均动脉压、中心静脉压、氧合指数指标和超声心功能指标(每搏输出量、心输出量和左室射血分数LVEF)较对照组改善明显，提示CBP 可以改善重症肺炎合并心力衰竭患者的血流动力学，减轻心脏负担，改善心功能。

5.新型冠状病毒肺炎(COVID-19)

COVID-19 已成为目前最严重的公共卫生事件[21-22]，患者主要以发热、干咳、乏力为主要临床表现，部分患者可以进展为重症病例，包括弥漫性肺泡损伤、急性呼吸衰竭、胃肠道受损、出凝血功能障碍和急性肾损伤，甚至多器官功能衰竭等[23-25]。 与轻症 COVID-19 患者相比，重症患者的 IL-6、 TNF-α、IL-2、单核细胞趋化因子1(MCP-1)和巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP1A)等血清炎症因子水平明显升高[26]。 当这些细胞因子持续增加，会引起弥漫性肺泡损伤、透明膜形成、广泛内皮功能障碍和DIC 等一系列的病理反应[27-28]。 IL-6 具有突出的促炎特性，可以通过经典顺式信号传导或反式信号传导的两个主要途径进行信号传导，经过一系列反应最终可以导致细胞因子风暴[29-30]。 COVID-19 患者中，有50%的细胞因子风暴综合征患者通常会发展为ARDS[31]。 基于细胞因子风暴学说及血液净化技术在其他冠状病毒治疗中的经验，有学者认为血液净化技术在治疗严重COVID-19 患者中具有潜在作用[32]。Guo等[33]发现，人工肝系统改善了COVID-19 患者肺和肾功能，为其在重症COVID-19 患者的应用提供了初步的数据。 国外一项非随机试验报告了进展为ARDS 的危重COVID-19 患者内科联合PE 治疗后，有较高的拔管率和较低的死亡率[34]，但已有学者讨论了COVID-19 中血液净化潜在不良事件， 包括免疫力下降，凝血功能恶化和血库资源枯竭等[35]。目前尚缺乏关于“血液净化治疗COVID-19”的多中心、大样本、随机对照研究，尽管血液净化的疗效已在一些研究中得到证明，但仍存在争议。

四、结语

随着医学工程学的发展，血液净化技术和设备有了很大的革新。 如今血液净化技术不仅用于肝肾脏疾病领域，还延伸至众多危重疾病领域，成为治疗感染性疾病以及其他急重症疾病的重要方法之一， 比如此次迅速蔓延的COVID-19 疫情，学者们将血液净化技术应用于危重症COVID-19 的治疗，初步取得较好的疗效。 相信随着研究的深入，血液净化技术在感染性疾病的治疗上会有更大的应用前景。 由于目前血液净化技术治疗感染性疾病不仅仅是单一模式，是不同模式的血液净化技术的联合运用，如何探索出不同感染性疾病最佳的治疗模式，最佳治疗时机，这需要更多的临床实践和临床数据来支持。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突