培门冬酶相关胰腺炎患儿门冬酰胺酶再暴露1例

耿华,周谛克,施建美

门冬酰胺酶(asparaginase，ASP)是儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)联合化疗中的关键药物之一，自20世纪70年代ASP广泛应用以来，ALL的诱导缓解率及无病生存期得到了很大的提升。ASP的主要不良反应包括过敏反应、胰腺炎、凝血功能异常及骨髓抑制等，其中胰腺炎是ASP的严重不良反应之一，是ALL患者中断ASP治疗的主要原因，其发生率为2%～10%。ASP及长效制剂培门冬酶的说明书均指出有胰腺炎病史者禁用本品，但在临床实践中这种一刀切的做法将使部分患者与最佳的治疗方案失之交臂，导致治疗失败或ALL复发。本文就临床药师参与1例门冬酶酰胺酶相关胰腺炎(asparaginase-associated pancreatitis,AAP)患儿再次使用ASP治疗ALL的风险评估及药学监护病例进行分析和讨论。

1 病例介绍

患儿，女，6岁，身高110 cm，体质量20.5 kg，体表面积0.79 m2。因确诊ALL 1年6个月余，入院化疗。1年6个月余前因体检发现白细胞增高1 d至门诊就诊，初诊时白细胞计数107.59×109/L，淋巴细胞百分比70%，中性粒细胞百分比10%，血红蛋白125 g/L，血小板计数401×109/L，异常细胞百分比16%。查体：颈部可触及黄豆大小淋巴结，质软，移动度可；肝肋下1 cm，脾肋下未及肿大，其余查体均为阴性。入院后经骨髓涂片、免疫分型、融合基因、染色体等检查确诊为ALL(普通B细胞型，L2型，高危组)。根据化疗方案接受醋酸泼尼松片60 mg/m2口服预化疗；VDLD方案诱导化疗，具体方案为：长春地辛3 mg/m2静脉推注，第1、8、15、22天；表柔比星30 mg/m2静脉滴注，第1～3天；培门冬酶2 500 U/m2肌肉注射，第2、15天；醋酸地塞米松片6 mg/m2口服，第1～21天。VDLD方案化疗第22天，患儿诉腹部不适，不剧能忍，查淀粉酶607 U/L、胰脂肪酶592.8 U/L，腹部增强CT示：胰腺体尾部饱满伴周围渗出性改变，患儿确诊为胰腺炎，考虑与使用ASP相关，对症支持治疗后恢复。

之后患儿未再次使用门冬酰胺制剂，使用环磷酰胺替代VDLD方案中的ASP，即行VDCD方案化疗。按照化疗方案患儿此次入院应行VDLD方案强化治疗，患儿家属担心使用VDCD方案替代VDLD方案影响治疗效果，询问医师能否再次使用ASP。

2 评估该患儿能否再次使用ASP

针对患儿家属的问题，药师查阅了相关文献，文献报道AAP患者再次使用门冬酰胺制剂发生胰腺炎的几率为40%～50%，使用过程中应进行密切的药学监护，及早发现相关不良反应，及时给予恰当的干预，发生AAP的患者均可治愈。结合患儿的病情，患儿ALL分组为高危组，ALL复发风险较高，药师与医师和患儿家属进行充分沟通，告知再次使用ASP的利弊及风险，最终达成共识并签署之情同意书后患儿再次行VDLD方案化疗。

药师认为培门冬酶的半衰期较长，且无特定的拮抗药物，若使用中发生不良反应不能及时将体内残留的药物清除，建议使用短效ASP进行化疗，使用中若发生不良反应可及时停药，减少药物在体内停留的时间。医师采纳了药师的建议，行以下方案化疗：长春地辛3 mg/m2静脉推注，第2、9天；表柔比星30 mg/m2静脉滴注，第2、9天;ASP 10 000 U/m2静脉滴注,第2～15天，每天1次；地塞米松片6 mg/m2口服，每天2次，第2～15天，之后逐渐减停。

3 药学监护要点

治疗前药师对患儿及家属进行用药教育，教育内容包括使用ASP前、中、后应进食低脂低蛋白的食物，避免暴饮暴食，若出现腹痛、腹胀等不适及时告知主管医师。

治疗过程中临床药师对患儿胰腺炎相关症状及指标进行密切监测，整个治疗过程中患儿淀粉酶、脂肪酶均正常，未出现腹痛等不适，顺利完成化疗方案。

出院后1周、1个月、3个月、6个月药师对患儿家属进行了电话回访，患儿未出现腹痛等不适，未发生胰腺炎。

4 讨 论

ASP属周期特异性抗癌药，可将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当ASP使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够的门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活，达到抗肿瘤的作用。培门冬酶是左旋ASP与聚乙二醇的共价结合物，其抗肿瘤机制与左旋ASP相同，为左旋ASP的长效制剂，半衰期约为ASP的5倍，培门冬酶上市以来因其半衰期长，减少了给药频次，减轻多次注射给患者带来的痛苦，在临床广泛使用，但其在不良反应方面并未得到改善。据文献报道，ASP和培门冬酶AAP的发生风险相当，认为不同类型的门冬酰胺制剂AAP发生的几率相当[1]。

AAP目前仍无相关的诊断标准，临床多参照急性胰腺炎的诊断标准，《中国急性胰腺炎诊治指南(2019版)》将胰腺炎的诊断标准定为(1)急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，可向背部放射；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；(3)增强CT/MRI呈AP典型影像学改变(胰腺水肿或胰周渗出积液)；符合上述3项标准中的两项即可诊断为胰腺炎[2]。根据亚特兰大标准，AAP指使用ASP后50 d内诊断为胰腺炎。门冬酰胺制剂导致胰腺炎的机制目前仍不清楚，可能是因为ASP过度分解门冬酰胺，使体内合成蛋白质的重要脏器损伤(如胰腺、肝脏等)，从而继发全身的炎性反应综合征[3]。由于发病机制尚不清楚，因此目前仍无确切的AAP预测因素，无法采取有效措施预防AAP，但目前普遍认为患者饮食结构改变、胰腺分泌水平的大幅度增加是胰腺炎的主要诱因[4-5]。

早期研究将第1次ASP的严重程度作为ASP是否再暴露的标准，认为当患者第1次ASP为轻度胰腺炎可再使用ASP，否则不能再使用ASP[6]。在过去的一段时间内，临床多以此作为AAP患者ASP再暴露与否的重要参考指标，但各国胰腺炎的轻重程度分类存在一定差异，例如《中国急性胰腺炎诊治指南(2019版)》将轻症胰腺炎定义为具备胰腺炎的临床表现和生化改变，且不伴有器官功能衰竭及局部或全身并发症，通常1～2周内可恢复[2]。而亚特兰大标准则认为轻度胰腺炎需同时满足以下3项标准：72 h内症状缓解；血清淀粉酶和(或)脂肪酶低于正常上限值3倍；影像学无胰腺假性囊肿、出血或坏死。因此将首次AAP的轻重程度作为ASP再暴露的标准其合理性有待考量。

Wolthers等[7]对2008-2014年丹麦、爱沙尼亚等7个国家行NOPHO ALL 2008化疗方案化疗的1 285例患儿进行研究，胰腺炎的诊断及分类依据亚特兰大标准，其中86例发生AAP，发生率为6.69%，86例患儿中20例再使用ASP，9例再发AAP，发生率为45.00%。其中4例轻症胰腺炎患者再发生AAP，发生率为44.44%，5例重症胰腺炎患者再发生AAP，发生率45.45%，结果显示AAP患儿ASP再暴露后AAP的发生率与第1次AAP的严重程度无关。为进一步研究AAP患儿ASP再暴露的危险因素，该团队进行了进一步的研究，搜集了18家国际ALL治疗机构1996-2016年新诊断为ALL的患儿发生AAP的数据，进行回顾性研究[8]。研究共纳入AAP患儿465例，其中96例AAP患儿ASP再暴露后44例再次发生AAP，发生率为45.83%；96例患儿中轻度AAP的19例患儿ASP再暴露后10例再次发生AAP，发生率为52.63%；重度AAP的59例患儿再暴露后27例再次发生AAP，发生率为45.76%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；轻重程度未知的18例患儿再暴露后7例再次发生AAP，发生率38.89%。该结果进一步证实了AAP患儿ASP再暴露后是否再发AAP与第1次AAP的轻重程度无关。该研究还对其他可能的危险因素进行了研究，结果显示AAP患儿ASP再暴露再发AAP的风险与年龄(P=0.54)、性别(P=0.07)、生命体征(P=0.18)、CRP(P=0.46)、淀粉酶(P=0.27)、脂肪酶(P=0.99)、累积剂量(P=0.68)均无关。因此，AAP患者能否再次使用ASP应根据化疗方案结合患者的具体情况决定。该患儿按照ALL危险分级划分为高危组，仅诱导缓解阶段使用两剂培门冬酶，后未再使用门冬酰胺制剂，首次发生AAP后及时给予相应处理并未造成不良结局，考虑到门冬酰胺制剂在ALL治疗中的重要地位，经医师、药师、家属充分讨论后决定再次使用ASP。

据文献报道，使用ASP前对患者及家属进行合理的健康教育，有助于患儿实施严格的饮食控制，从而降低AAP的发生率[9]。患儿使用ASP前药师对患儿及家属进行了用药教育，患儿家属应严格控制患儿摄入饮食的种类，提供低脂、低蛋白、易消化的食物，如米、面、水果、蔬菜、薯类等，严禁高脂饮食，如猪油、猪肉、黄油、羊肉、肉汤、油炸食品等；患儿每餐摄入食物的数量应相对固定，忌暴饮暴食；患儿化疗结束应逐步调整饮食结构，直至恢复正常饮食。化疗期间药师每天询问患者饮食情况，督促患儿合理饮食，降低胰腺炎发生的风险。治疗中患儿及家属积极配合，最终患儿顺利完成了化疗方案，患儿出院后药师进行了电话回访，患儿未发生ASP相关不良反应。

AAP患儿ASP再暴露时再发胰腺炎的危险因素尚未明确，无法有效预测再暴露时发生胰腺炎的风险，ASP再暴露风险与利益并存，临床实践中应结合化疗方案综合考虑ALL复发及AAP再发的风险，选择最佳的治疗方案。ASP再暴露时做好患者用药教育及药学监护是确保治疗方案顺利实施的有效措施。