新生儿早发败血症抗生素应用现状研究

黄淑清，王兆康

新生儿早发败血症是指生后72 h内出现的败血症，美国疾病控制中心将出生后7 d内发生的由B链球菌(GBS)导致的败血症亦归为早发败血症，据统计，全球每年有约400万新生儿因此死亡，其中约25%发生在出生后1周，占5岁以下死亡人数的38%,是5岁以下最重要死亡病因[1]。早发败血症的临床表现无特异性，发病隐匿，早期血培养阳性率低，临床确诊困难，病情进展迅速，预后差，病死率高，其高危因素常与早产、胎膜早破超过18 h、母体B族溶血性链球菌定植、绒毛膜羊膜炎(CA)及羊膜腔感染(IAI)等有关[2-3]。临床上对体温不稳定、精神反应差、肤色不好、气促、心率增快、毛细血管充血时间延长、弥漫性血管内凝血、出血、黄疸延长、血培养阳性的患儿早期足量使用抗生素已有共识，但对有临床症状而血培养阴性的新生儿是否诊断为败血症及是否使用抗生素仍有争议[4]，本文将对此进行综述。

1 抗生素使用现状

新生儿早发败血症的发病率各个国家报道不一，发展中国家高于发达国家，其发病率国外报道为0.1%～0.5%[5]，国内报道为5.0%～17.0%[6]。在有高危因素的新生儿中，约15%的患儿被诊断为败血症，而在具有高危因素的新生儿中，有50%～94%的患儿被经验性使用抗生素[4，7-9]，提示对高危新生儿存在大量的滥用抗生素。在使用抗生素的疗程上，不同医疗机构不同时期各有不同，目前统计显示有49.4%的患儿抗生素疗程<3 d[3]，三级医院使用率及疗程低于二级医院，但档次高于二级医院；总体为经验性使用抗生素治疗比例越高的医院其疗程越长(r=0.643,P<0.01)[9]。

19世纪抗生素发现并用于临床，挽救了大量感染患者，免于死亡，是医学上一个里程碑。但抗生素本身是一把双刃剑，其引起的肠道菌群失调及耐药菌的产生不容忽视，除此之外，抗生素尚可导致过敏、变态疾病、免疫力低下等并发症。研究表明，出生后1周内使用抗生素且疗程≥5 d者会增加1岁内喘息的发病风险，且这种风险会持续到学龄前期[10-11]。新生儿使用抗生素超过5 d其真菌感染几率明显增加，同时坏死性小肠结肠炎的发生率亦略有增加[12]。大样本研究表明，危重感染患者早期足量应用抗生素可提高患者生存率，但延长抗生素的使用疗程并不能提高患者生存率，相反，长疗程使用抗生素可增加患儿的死亡风险[13]。早发败血症的抗生素治疗方案目前并无统一共识，低危患者，约29%的医师会直接经验性使用抗生素，而45%的医师会结合实验室检查使用抗生素；而高危因素患儿，几乎所有医师都会第一时间经验性使用抗生素，但在使用疗程上有明显差别，并且使用抗生素种类亦千差万别，因此，新生儿早发败血症如何规范使用抗生素并达成一个共识是目前临床有待解决的任务。

2 早期诊断生物标记物现状

新生儿早发败血症由于发病隐匿，进展快，病死率高，早诊断、早治疗是关键。在临床表现基础上，从患者的血液培养出病原菌是确诊的金标准[14]，由于血培养阳性率低，耗时长，如果等血培养结果再应用抗生素，往往会耽误治疗，因此，寻找早期可协助诊断的生物标记物对新生儿败血症的治疗意义重大[15]。尽管有许多生物标记物在早期诊断新生儿败血症中起重要作用，但没有一个生物标记物能满足快速诊断、敏感性和特异性高、阳性预测值和阴性预测值与临床相符等属性[16]，现分别介绍临床上常用几种生物标记物。

2.1 降钙素原(PCT) PCT为一种急性反应蛋白，在细菌感染后2～4 h内开始升高，6～8 h达到峰值，并持续24 h呈高滴度水平，且其滴度与感染严重程度呈正相关，可作为早期诊断、预测感染的严重程度和对治疗反应的重要指标。但CT可在颅内出血、窒息等应激状态下增高，存在假阳性率高的缺点，因此不能作为一个定性指标，临床上要充分评估CT升高的因素，不能只根据CT使用抗生素[17]。

2.2 C反应蛋白(CRP) CRP是一种急性反应蛋白，是临床最常用的监测指标，一般感染后10～12 h开始升高，在症状明显后浓度逐渐增加。CRP增高不是感染特异性指标，在胎粪吸入综合征、产妇发热、溶血等亦会升高，其敏感性较低，作为新生儿早期败血症诊断指标并不可靠。但CRP连续监测可作为治疗效果评判指标，连续数次CRP正常可作为判断新生儿感染消失及停用抗生素的有力指标[18]。

2.3 超敏C反应蛋白(hs-CRP) hs-CRP是一种急性期蛋白，敏感性较CRP更高[19]，较白细胞介素-6(IL-6)差，常用于早期与其他疾病(如病毒感染)的鉴别诊断，同时仍存在特异性低问题，不能作为新生儿败血症诊断的金标准。

2.4 血清淀粉样蛋白A(SAA) SAA是一种早期急性反应物，来源于肝脏、内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞，在机体受伤或感染后立刻释放，8～12 h达高峰，最高可高出正常的1 000倍[20]，其合成受IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)调控[21]。国外研究发现，脓毒血症患者SAA水平明显高于非脓毒血症患者，是目前机体感染后最早出现的标志物[22-23]，其敏感性和特异性均较高，SAA在诊断新生儿败血症上具有快速可靠的优点，是目前比较有开发价值的监测新生儿败血症标志物。

2.5 脂多糖结合蛋白(LPB) LPB是一种可溶性物质，在新生儿感染时与细菌的脂多糖结合产生免疫反应复合物。出现于急性感染后6～8 h并迅速升高，在新生儿败血症的诊断上具有良好的敏感性和阴性预测值。LPB在正常新生儿体内水平稳定，较少出现生理波动，受其他产科事件影响较小[24]，但在感染时明显增加，相对CRP、PCT、IL-6出现更早，持续时间更长，更能作为新生儿败血症的诊断指标，在新生儿感染领域使用更广泛。

2.6 IL-6 IL-6由B和T淋巴细胞产生，当机体受到细菌感染时迅速升高，由于其半衰期短，当有效治疗后24 h内常迅速降至正常。研究显示，脐带血IL-6测定在预测新生儿败血症具有87%～100%敏感性及93%～100%阴性预测值，其在预测新生儿败血症较CRP更敏感可靠[25]。

2.7 TNF-α TNF-α是一种促炎因子，在全身感染和炎性反应过程中产生，通常在感染后2～4 h迅速升高，并不受妊娠或新生儿日龄的影响[26]，与IL-6一样，恢复正常水平时间很短，因此，其在协助诊断新生儿败血症有一定的局限性。

2.8 CD-64 CD-64是免疫球蛋白G1和G3的高亲和力Fc受体，出现于细菌感染后4～6 h，并迅速升高，在感染消失后几天内表达水平恢复正常[27]。CD-64具有极高的诊断脓毒症敏感性，且不受非感染性的炎性反应影响，诊断新生儿败血症具有极高的特异性[17]，其缺点为监测成本较高，不易推广，但其高敏感性和高特异性使其有望成为诊断新生儿败血症的早期指标。

3 抗生素使用指征

由于新生儿早发败血症起病隐匿，进展快，预后差，不及时治疗病死率高，因此，大多数医师会在考虑败血症后不待血培养及其他生物标志物监测结果即刻给予抗生素，但在所有考虑新生儿败血症的患儿中，血培养阳性率通常不足1%[28]，是否存在扩大诊断标准导致假败血症的存在，是否因此而导致抗生素滥用，部分患儿是否可以仅观察对症处理？英国NICE指南指出，若孕母有明确或高度怀疑的细菌感染侵入依据，应在分娩前、分娩后24 h内使用抗生素静脉治疗，在分娩多胎新生儿中若有其他婴儿出现感染时，对无症状新生儿应预防性使用抗生素；当新生儿仅有下列高危因素中的一个时：(1)前一胎有GBS感染；(2)本次妊娠有GBS定植或感染或菌尿症依据；(3)胎膜早破≥18 h；(4)无诱因自发性早产；(5)产时发热体温≥38 ℃或高度怀疑存在绒毛膜羊膜炎，或仅有一项非特异性败血症临床表现时，应暂不予以抗生素。美国儿科学会指南指出，存在胎膜早破>18 h或母亲产前预防性应用抗生素的足月新生儿，若一般情况良好，实验室指标正常，可暂时不给予抗生素，观察48 h无异常可出院，对实验室生物监测指标异常，但一般情况良好的，若血培养阴性，亦可观察48 h出院[29-30]。美国儿科学会指南指出，确诊CA或IAI的母亲分娩的新生儿应预防性使用抗生素；早产儿若胎膜早破≥18 h或存在产时预防应用抗生素指征但临床未能实施或实施不充分时，也应预防性使用抗生素[31]。Escobar等[28]通过回顾性分析大数据病例，采取多元回归等数学统计方法得出新生儿早发败血症的先验概率，提出对先验概率<0.065%且无临床表现的患儿可予以观察而不给予抗生素治疗；先验概率低于0.065%并且生后12 h内生命体征异常者及先验概率在0.065%～0.15%而无临床表现者，可予以观察后再评估处理；而先验概率>0.15%，出现临床症状者应经验性给予抗生素治疗，通过此模式，使大量新生儿免于滥用抗生素，据统计，需使用抗生素的新生儿仅约4%，但其安全性有待观察。目前为止，我国仍无新生儿早发败血症经验性抗生素使用共识，滥用抗生素现象严重；血培养阴性或临床表现突出而无血培养甚至无有力的生物标志物监测支持情况下，如何规范使用抗生素，避免抗生素的滥用，是我国医务工作者有待解决的问题。随着各种生物标记物早期发现及用于早期诊断，国内更多学者主张对临床疑诊病例以观察为主，何时开始使用抗生素，应临床表现结合异常监测指标，对患者更得益。

4 抗生素选择

对于新生儿早发败血症抗生素使用途径，为尽快达到抑菌最小有效浓度，需静脉给药，使血液的药物浓度迅速升高，在选择抗生素品种上，应充分结合病史，根据可能的细菌菌株选择，对于GBS导致的败血症，美国疾病预防控制中心推荐首选青霉素或氨苄西林，现多个医院实验室监测提示GBS对红霉素和克林霉素耐药菌率均超出75%，故目前不主张首选红霉素和克林霉素，除非对青霉素过敏且药敏试验明确敏感，而耐药菌株及严重青霉素过敏者，可选用万古霉素，但要注意监测肾功能和听力，注意监测血药浓度。确诊CA的母亲在致病菌未明前，推荐给予广谱抗生素，国外推荐首选庆大霉素联合氨苄西林[32]，但由于庆大霉素有导致耳聋及肾功衰竭的风险，国内明确禁用于18岁以下患者，因此多用第3代头孢菌素代替，如必须使用庆大霉素，要注意充分告知。对存在新生儿坏死性小肠结肠炎高危因素患者，要避免使用阿莫西林克拉维酸钾。

5 抗生素疗程及停药指征

新生儿应用抗生素的各种不良反应和并发症较成人更容易出现，在保障疗效同时，疗程越短对患者越得益。多项回顾性研究发现，临床疑诊的新生儿败血症，在血培养阴性及经治疗后症状好转的患者，疗程≤3 d和≥7 d其存活率及15 d内复发率并无差异[33-34]。美国AAP2012年指南指出，母亲患CA或IAI的新生儿，如出生后症状不重，治疗后临床好转，血培养阴性，实验室检查指标正常，可于开始治疗后48 h停药。英国NICE 2012年指南指出，临床疑似新生儿早发败血症，若抗生素治疗36 h后血培养阴性、初始感染可能性不大、临床好转，CRP升高不明显或下降，可考虑停药[29]。临床确诊的新生儿早发败血症何时停止抗生素，依据指征是什么，一直是困扰儿科界难题。Stocker等[35]121例研究发现，利用PCT在感染时反应迅速，与病情正相关等性质，其在重症感染的应用有较好的预测值，Stocker指出，连续2次的PCT正常可以考虑停止34周及以上新生儿败血症患者使用的抗生素，将样本扩大到1 710例后，意向性治疗分析及完成治疗分析均发现利用PCT指导停用抗生素治疗，其疗程均缩短，且无死亡病例，再感染率无差异，提示PCT指导抗生素治疗是缩短疗程的有效方法[36]。由于CRP及hs-CRP与病情正相关，故临床医疗工作者更多的是通过连续监测费用更低的CRP或hs-CRP决定何时停止抗生素的使用，这也更符合我国国情。有学者提出不同意见，认为疑诊败血症的足月儿及近足月儿可通过连续体检指导抗生素治疗，减少不必要的实验室检查及抗生素治疗，有助于缩短患儿住院时间[37-38]。

6 小 结

新生儿早发败血症由于无特异性体征，病情重，不及时治疗病死率高，需尽早干预，明确诊断是关键，由于血培养阳性率低，应早期根据相关生物标记物做出诊断。由于抗生素有过敏、增加新生儿坏死性小肠结肠炎等风险，应严格掌握使用指征和疗程，疑似感染病例，结合临床与生物标志物决定是否使用抗生素，并尽早停用以严格控制疗程，对于确诊病例，尽早使用抗生素，可根据连续监测实验室指标及体格检查指导停药时间。为制定安全有效的新生儿败血症抗生素治疗方案，需临床医师共同努力，通过多中心大样本的临床试验达成共识。