尼可地尔致口腔溃疡1例

董珉翔,徐智宇

患者，女，73岁，入院生命体征：T 36.4 ℃，P 98 次/min，R 20 次/min，BP 146/66 mmHg，颈静脉无怒张,呼吸节律规整，浅表淋巴结未触及肿大，咽部无充血，双肺可闻及细小湿啰音。心前区无隆起，心率98 次/min，律齐，心音正常。腹部平软，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。神经系统查体未见明显异常。踝关节及足趾无肿痛。患者1个月前无明显诱因出现胸憋、气短、呼吸困难、心慌，可平躺，劳累后加重，休息可缓解，伴双下肢水肿，伴乏力，就诊于呼和浩特市第一医院，诊断为“糖尿病肾损伤，心力衰竭”，治疗期间使用硝酸甘油等药物(具体不详)，症状好转。4 d前出现咳嗽咯痰，黄痰，痰少，伴有气短，现为进一步治疗，就诊我院门诊，门诊以“心力衰竭”收入我院，以“气短、呼吸困难1个月余”为主诉入院。无药物、食物过敏史，无吸烟史，无饮酒史。既往用药史有盐酸贝那普利片、苯磺酸左氨氯地平片、门冬胰岛素30(诺和锐30)。辅助检查：(1)入院第1天：凝血酶原时间13.20 s↑，D-二聚体2.10 μg/ml↑，纤维蛋白(原)降解产物8.01 μg/ml↑，超敏肌钙蛋白0.031 ng/ml↑，脑钠肽前体14 264.0 pg/ml↑，视黄醇结合蛋白14.34 mg/L↓，降钙素原0.052 ng/ml↑；其余感染四项、便常规、肝功能和血脂均正常。(2)入院第5天：脑钠肽前体2 732.0 pg/ml↑，钠、氯、钙、磷和镁离子均降低，肾功能正常。(3)入院第10天：钠125.9 mmol/L↓，氯82.4 mmol/L↓，其余离子正常，血常规中性粒细胞比率77.50%↑。入院诊断：(1)2型糖尿病，糖尿病性心肌病，心力衰竭，左侧胸腔积液，心功能Ⅳ级(NYHA分级)；(2)高血压3级(很高危组)；(3)肺部感染；(4)多发胆囊息肉；(5)慢性胆囊炎；(6)脂肪肝。本次入院主要治疗药物：瑞舒伐他汀钙片(10 mg口服，每天1次)、芪苈强心胶囊(1.2 g口服，每天3次)、酒石酸美托洛尔片(12.5 mg口服，每天2次)、单硝酸异山梨酯注射液[20 mg加入0.9%氯化钠注射液50 ml中静脉泵入(6 ml/h)，每天1次]、氢氯噻嗪片(25 mg口服，每天1次)、螺内酯片(20 mg口服，每天1次)、厄贝沙坦片(0.15 g口服，每天1次)；阿司匹林肠溶胶囊(100 mg口服，每天1次)、雷贝拉唑肠溶片(20 mg口服，每天1次)。患者入院后第5天，自诉胸闷、气短较前明显好转，仍咳嗽咯痰，痰白，心率90 次/min，加尼可地尔(5 mg口服，每天3次)改善心肌微循环。患者入院后第10天，胸闷、气短较前明显好转，感咽部不适及恶心，查体：咽后壁可见1.5 cm×2.0 cm大小白斑及散在肿大淋巴滤泡，扁桃体未及。鉴于尼可地尔可引起口腔溃疡、舌溃疡、肛门溃疡、消化管溃疡，建议停止给药，并使用口腔溃疡散和漱口水。患者口腔溃疡面积逐渐变小，未再次使用尼可地尔，患者使用其他药物治疗期间，未再出现口腔溃疡，停用该药后，未影响疾病的诊治。

讨 论本例患者于2020年1月20日入院，入院后使用单硝酸异山梨酯注射液、酒石酸美托洛尔片、厄贝沙坦片、螺内酯片和芪苈强心胶囊，患者的气短、咳嗽和咯痰症状仍无明显改善，临床医师于入院第5天加尼可地尔片，以达到改善心肌微循环的作用。用药5 d后，患者咽后壁可见大小白斑及淋巴滤泡，停药并使用漱口水后，口腔溃疡缓解，直至出院(停药3 d后)口腔溃疡仍未痊愈。药品不良反应关联性分析：(1)患者服用尼可地尔片后出现口腔溃疡，用药与发生时间存在合理的时间关系；(2)尼可地尔致口腔溃疡、舌溃疡、肛门溃疡及消化道溃疡，此类的不适症状在说明书中有提及，属严重不良反应；(3)停用该药后，患者口腔溃疡面积逐渐变小；(4)未再次使用尼可地尔；(5)患者使用其他药物治疗期间，未再出现口腔溃疡，停用该药后，未影响疾病的诊治。综上分析，判断此不良反应很可能是由尼可地尔引起。

尼可地尔具有ATP依赖的钾通道开放和硝酸酯样两方面作用。钾通道开放作用可促进血管平滑肌细胞内的钾离子外流使细胞膜超极化，进而关闭细胞膜电位依赖的钙通道，抑制肌浆网钙的释放，降低胞质中的钙浓度，从而扩张体循环和冠状动脉；硝酸酯样作用可活化冠状动脉的鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷的合成，使钙泵介导的钙离子外流，降低收缩蛋白对钙离子的敏感性，从而成为一氧化氮供体，致冠状动脉和体循环静脉容量血管扩张[1]。通常，成人一次5 mg，每天3次，根据症状轻重可适当增减。

尼可地尔是K+-ATP通道开放剂，增加钾外流，造成膜过极化，抑制钙通道，扩张小动脉，也能逆转延长的动作电位，缩短QT间期，用于先天或获得性(LQTS)引起的心律失常；又能提供NO，具有抗心绞痛、扩张冠脉微血管和外周阻力小动脉的作用[2]。其经胃肠道吸收，不经过首过代谢，30～60 min达到最大血浆浓度，半衰期约为52 min，口服生物利用度>75%，主要在肝内代谢，经肾排出，老年人和肝肾功能受损者无需调整剂量。

尼可地尔的常见不良反应包括头痛、脸红、头晕，血压降低和(或)心率增加及胃肠道不良反应。严重的不良反应包括肝功能障碍、黄疸、血小板减少、口腔溃疡、舌溃疡、肛门溃疡及消化道溃疡。黏膜溃疡虽罕见(<0.01%)，但发生率不断增加，表现为多发性顽固性口疮到肛裂和直肠阴道瘘，一旦临床发生该不良反应，应立即停用尼可地尔。文献报道尼可地尔引起溃疡的机制尚不明确，可能与尼可地尔的代谢物易聚集于唾液有关，由其是老年人[3]。使用尼可地尔的患者，出现口腔溃疡时有很多症状，诸如由于长时间不适引起的体质量下降和吞咽困难，但患者的白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、红细胞比率和肝肾功能均显示正常[4]。国外研究显示，尼可地尔的使用剂量达20～40 mg/d时，不良反应会明显上升，当减少使用剂量时会促进溃疡的愈合，但减少溃疡发生的剂量低于最小治疗量，因此尼可地尔引起溃疡的发生可能存在剂量依赖机制，国内尚无相关研究。出现该类情况，可使用盐酸苄达明喷雾和口服止痛药。另外，尼可地尔引起的溃疡一般较顽固，频发于舌苔、咽喉、颊黏膜、牙龈黏膜、唇黏膜和硬腭，有研究报道溃疡可持续4周至36个月。使用尼可地尔的老年患者，由于生理功能一般较弱，容易出现不良反应，应慎用，可从小剂量开始[5]。

尼可地尔使用的基本注意事项：(1)在服用该药初期，与服用硝酸酯、亚硝酸酯类药物相似，可能会由于血管扩张作用而引起搏动性头痛，此时要减量或中止给药。(2)与具有磷酸二酯酶5阻断作用的勃起障碍治疗剂联用时，可增强降压作用，而导致血压过度下降，因此，在服用尼可地尔前，应充分确认未服用该类药物(如枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非水合物、他达拉非)[6-7]。

药物相互作用方面，患者合并有慢性心力衰竭、高血压、糖尿病等多种疾病，合用多种药物，其中阿司匹林肠溶胶囊的不良反应有胃肠道不适，如消化不良、胃肠道和腹部疼痛，罕见的胃肠道炎性反应、胃十二指肠溃疡，与尼可地尔合用增加胃肠溃疡、穿孔和出血的风险。因此，该患者应密切注意胃肠溃疡，有无呕血、黑便。该患者预防性使用阿司匹林胶囊，增加了发生黏膜溃疡的风险。阿司匹林为酸性物质，可直接刺激胃肠道黏膜磷质层，破坏黏膜屏障；还可抑制COX减少前列腺素(PG)生成，而PG可促进上皮细胞再生，保护胃黏膜[8-9]。欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防临床实践指南提出用药物预防心血管疾病存在3个方面的争议：(1)是否要处理年龄本身驱使的风险；(2)药物治疗达到的成本—效益优势，是否会被老年患者易发生的即使很少的不良反应相抵消；(3)患者的医院，鼓励临床医师要充分告知治疗用药引起的医疗费用上升、生活质量获益不确定及其他药物相关的风险，而非仅宣教预防用药的益处。患者糖尿病合并心力衰竭，多年使用阿司匹林进行冠心病二级预防，缺乏出血风险再评估，住院期间应用尼可地尔，又增加了胃溃疡、出血和穿孔的风险。本病例报道提示，老年患者治疗过程中需更加慎重，减少预防性用药，规避疗效不确切的药物，充分考虑药物不良反应的叠加性，减少非必须的联合用药。如果病情需要，在使用有潜在风险的药物时，采用小剂量，同时定期进行各类风险的评估，临床药师做好用药监护[10]。

患者患有2型糖尿病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、左侧胸腔积液、心功能Ⅳ级(NYHA分级)、高血压3级(很高危组)，在代谢紊乱及微血管病变的基础上，糖尿病心肌病变可引发心肌广泛局灶性坏死，有亚临床的心功能异常症状，晚期更会进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者会导致猝死。临床医师为改善心肌微循环，加用尼可地尔，既是NO的供体，又可开放钾离子通道。糖尿病心肌病是指在无CAD、瓣膜病、先天性或高血压性心脏病以及酒精中毒情况下的心室舒张和(或)收缩功能障碍，与糖尿病直接相关，临床药师认为应通过适当的血糖控制和RAAS抑制缓解患者的状况，对使用尼可地尔保留意见。对尼可地尔诱发的难治性溃疡，常规抗溃疡治疗无效，惟一有效的治疗方法为停用药物，停药后可自愈，但愈合时间相对较长。临床药师分析尼可地尔引发该患者口腔溃疡的可能性大，其原因如下：(1)该患者服用过程中饮食合理、睡眠正常、无精神创伤，既往无引起口腔溃疡的疾病；(2)患者入院后首次服用尼可地尔后出现口腔溃疡，经对症支持治疗无效；(3)停用尼可地尔而未停用其他合并药物后，口腔溃疡好转。使用时应密切监护口腔溃疡，另外服用初期可能会由于扩张血管的作用而引起搏动性头痛，采取减量或中止给药等处置。

临床药师在日常工作中，应为临床医师提供合理的建议，尤其在治疗药物的选用和药物剂量的调整等方面；同时展开药学监护，对住院患者进行合理用药宣教，包括出院后如何使用药物及相关注意点(包括药物不良反应、监测血压、心率等体征)，提高患者用药依从性和对疾病的认识程度。临床药师在发挥专业服务的同时，也提升自身服务临床的能力，促进临床药物治疗的有效性和安全性，减少药物不良反应的发生[11]。