沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心力衰竭研究进展

马真真，王学超，杜荣品

心力衰竭是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分从心脏泵出，导致静脉系统淤血，动脉系统血液灌注不足，从而导致循环系统发生障碍的一种疾病类型。依据心脏左心室射血分数(LVEF)的不同，心力衰竭可划分为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)。在美国平均每年约有65万人被诊断为心力衰竭，在这些新被诊断的心力衰竭的患者中将近有50%患者为射血分数保留的心力衰竭[1]；更加重要的是，在心力衰竭的患者中，HFpEF相对于HFrEF的患病率随着时间的推移而增加。据此估计，射血分数保留的心力衰竭将会成为心力衰竭中的最常见的心力衰竭形式[2]。同样的是，我国也有较高的射血分数保留的心力衰竭患者的发病率。有流行病学调查资料表明，我国人群中心力衰竭的发病率约为1‰[3]；每年新发心力衰竭患者约有50万例，慢性心力衰竭5年的病死率达70%～80%，心力衰竭的病死率与常见的恶性肿瘤如乳腺癌、大肠癌的病死率相近[3]；而在这些心力衰竭患者中有近50%为射血分数保留的心力衰竭。这些不断增加的发病率提示着射血分数保留的心力衰竭的有效治疗药物研究的重要性。

1 射血分数保留的心力衰竭的诊断及发生机制

2016年欧洲心脏病学会(ESC)急慢性心力衰竭诊断和治疗指南[4]对HFpEF的定义为：(1)心力衰竭的体征和(或)症状的出现；(2)LVEF≥50%；(3)B型利钠肽(BNP)≥35 pg/ml 和(或)NT-pro BNP≥125 pg/ml；(4)至少符合1条附加标准，即相关的结构性心脏病，包括左心房扩大和(或)左心室肥厚。HFpEF主要的心脏结构异常包括[5]：(1)左心房容积指数>34 ml/m2、左心室质量指数≥115 g/m2(男性)或95 g/m2(女性)；(2)心脏舒张功能异常的主要指标包括E/e′≥13、e′平均值(室间隔、游离壁)<9 cm/s。

射血分数保留的心力衰竭发生的病理机制包括：舒张功能异常、延迟增加的左心室充盈压、血管硬化、心肌纤维化等[6]。有研究者通过制作射血分数保留的心力衰竭的动物模型，认识到高血压、糖尿病、缺血及血管紧张素Ⅱ也可导致射血分数保留的心力衰竭[7]。另有研究显示，肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)活动的增强是心肌纤维化、心肌细胞异常、炎症和内皮功能障碍的关键病理途径，以上所有的这些病理途径都与射血分数保留的心力衰竭的发生发展有关[8]。已有相关实验证明，抑制RAAS系统可改善有心脏舒张功能障碍动物模型心脏的舒张功能。虽然RAAS抑制剂对于射血分数保留的心力衰竭的患者的病死率无明显的改善，但是在CHARM-Preserved试验中证实了RAAS抑制剂可明显降低射血分数保留的心力衰竭患者的住院率[9]。由此可见，RAAS抑制剂对于射血分数保留的心力衰竭的治疗还是有一定疗效的，虽然其并未降低病死率。

2 射血分数保留的心力衰竭的治疗现状

射血分数保留的心力衰竭发生的病理生理机制目前尚不明确，针对这一疾病的治疗目前尚无疗效很好的药物。目前的治疗主要集中于以下几种药物：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、洋地黄和利尿剂。

(1)ACEI/ARB：早在20世纪80、90年代CONSENSUSI试验和SOLVD-T试验证实了ACEI可明显降低射血分数降低的心力衰竭患者的病死率，但并未证实对射血分数保留的心力衰竭有效；随后，Lund等[10]对 2000-2011年瑞典心力衰竭登记的41 791例患者进行了前瞻性研究，发现ACEI和ARB可以降低舒张性心力衰竭患者全因病死率。CHARM试验说明坎地沙坦治疗在射血功能保留的心力衰竭患者中是有效的[11]。(2)β受体阻滞剂：有一项最近的Meta分析结果显示，使用β受体阻滞剂对心脏功能的改善、减轻临床症状和体征方面要优于不使用β受体阻滞剂[12]。Zheng等[13]系统回顾和荟萃分析结果也显示，使用β受体阻滞剂治疗HFpEF患者的全因病死率和心血管病死率(分别为22%和25%)与安慰剂相比有所下降。除此之外，早在20世纪90年代就有研究表明β受体阻滞剂在心力衰竭治疗方面的作用，U.S.Carvedilol、CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF研究分别证实了卡维地洛可使心力衰竭患者的总体病死率降低65%，比索洛尔和美托洛尔可使心力衰竭患者的全因病死率降低34%，但是以上实验是针对于β受体阻滞剂对于射血分数减少的心力衰竭的研究，至于β受体阻滞剂对于射血分数保留的心力衰竭结果尚不明确。(3)醛固酮受体拮抗剂：RALES试验是有关于螺内酯应用于慢性心力衰竭的随机对照试验，在该试验中阐明了螺内酯可分别使心力衰竭患者的病死率和住院率下降30%和35%，并且可使患者心力衰竭的症状得到明显改善。Shah等[14]报道TOPCAT研究旨在评估螺内酯对HFpEF患者的疗效，这项研究显示螺内酯并未明显改善HFpEF患者的结局，但是该项研究的最终结果显示，部分HFpEF患者心衰住院药物治疗的结局得到改善。虽然以上药物可以在HFpEF患者中应用，但是这些药物对于HFpEF患者的住院率及病死率的改善并未有明确的研究数据来证实。

3 沙库巴曲缬沙坦与射血分数保留的心力衰竭

3.1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制 沙库巴曲缬沙坦是一种新型的钠盐化合物，由沙库巴曲和缬沙坦以1∶1摩尔的比例在钠盐中混合而成。缬沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂，已广泛在心血管疾病中应用。沙库巴曲是一种前体药，它经过口服后可代谢为LBQ657(一种脑啡肽酶抑制剂)，这种代谢物LBQ657可抑制脑啡肽酶。脑啡肽酶是一种自然发生的膜结合的中性内肽酶，主要负责降解利钠肽和其他血管活性肽激素，也就是说沙库巴曲可以抑制利钠肽及其他血管活性激素被脑啡肽酶的降解。利钠肽系统包括心房利钠肽(ANP)、BNP和C型利钠肽(CNP)，具有排钠、舒张血管、阻断肾素—血管紧张素系统、降低交感神经张力、抵抗心肌细胞肥大及心肌纤维化等作用，这些作用可抑制射血分数保留的心力衰竭的疾病进展。从沙库巴曲缬沙坦的分子细胞机制角度也可说明其对于射血分数保留的心力衰竭患者的益处，沙库巴曲抑制脑啡肽酶后可导致利钠肽类激素水平的升高，利钠肽与相应的受体结合后，通过膜结合的颗粒状鸟苷酸环化酶(pGc)，将鸟苷-5-三磷酸转化为环磷酸鸟苷(cGMP)的受体，使cGMP增加，cGMP可增强蛋白激酶G(PKG)的活性，而PKG又使肌联蛋白的磷酸化增强，从而降低心肌细胞的僵硬度，改善射血分数保留的心力衰竭患者的舒张功能[15]。

3.2 沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心力衰竭的研究现状 PARAMOUNT研究是关于比较沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦在射血分数保留的心力衰竭治疗方面的前瞻性研究，结果显示，射血分数保留的心力衰竭患者在应用沙库巴曲缬沙坦治疗后12周时沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP的降幅要比缬沙坦组高26%；在应用沙库巴曲缬沙坦治疗后的36周，射血分数保留的心力衰竭患者的左房容积出现了大幅度缩小[16]。NT-proBNP是反映心力衰竭严重程度的指标，左房容积则是反映心脏舒张功能好坏的指标，这些指标的降低代表着射血分数保留的心力衰竭患者心功能的好转。基于PARAMOUNT研究结果，于2014年开展了一项沙库巴曲缬沙坦在HFpEF人群中的临床二期试验—PARAGON研究，该试验是一项随机、双盲、平行、对照试验，纳入了4 822例HFpEF患者，纳入人群的年龄在50岁以上，NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级，在过去6个月内射血分数为45%或更高，利钠肽水平升高(利钠肽水平升高的定义为近期发生的心力衰竭住院情况及房颤或心房扑动的存在而有不同的界限)，结构性心脏病的证据及接受利尿剂治疗[17]。主要结果是综合了因心力衰竭和心血管疾病死亡而住院治疗的总人数(包括首次和复发)。次要结果为堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)的临床总结评分从基线到8个月的变化(评分范围从0～100，得分越高表明症状越少，身体限制越少)；NYHA分级从基线到8个月的变化；以及第一次事件分析中任何原因导致的死亡。低血压、肾功能不全、高钾血症和血管性水肿是预先指定的不良事件。结果显示：在沙库巴曲缬沙坦组中有526例患者发生了894次主要事件，缬沙坦组557例患者发生了1 009次主要事件[16]。统计学分析结果显示P=0.06，2组间差异无统计学意义。与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组有更高比例的患者的KCCQ临床总结评分提高了5分或更多(33.0% vs. 29.6%)；在沙库巴曲缬沙坦组中，15.0%患者在8个月时NYHA分级的级别得到改善，76.3%无变化，8.7%患者NYHA级别更差，而缬沙坦组中分别为12.6%、77.8%和9.6%。沙库巴曲缬沙坦组中有33例(1.4%)肾功能恶化，缬沙坦组有64例(2.7%)肾功能恶化；沙库巴曲缬沙坦组有342例(14.2%)患者全因死亡，缬沙坦组有349例(14.6%)患者全因死亡；虽然两者比较差异无统计学意义，但与缬沙坦相比，用沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的住院率较低。在纽约分级从基线到第8个月的变化以及改善肾功能方面沙库巴曲缬沙坦要优于缬沙坦。PARAGON研究结果为阴性的原因可能为 ：(1)大多数患者在入组前接受了RAAS抑制剂治疗，这就会使得血管紧张素受体阻滞剂在射血分数保留的心力衰竭患者中应用的可能会使各组间治疗的差异减小。(2)可能是观察的主要终点事件不同，在PARAMOUNT研究中主要终点事件是HFpEF患者的NT-proBNP下降程度，而PARAGON研究的主要终点事件是综合了因心力衰竭和心血管疾病死亡而住院治疗的总人数。另外，有研究称射血分数保留的心力衰竭的发生具有表型异质性[18]。这在PARAGON研究中同样体现了出来：在射血分数保留的心力衰竭患者中射血分数为45%～57%的这部分患者及其中女性患者有较好的效果。

综述所述，目前射血分数保留的心力衰竭的发病机制尚不明确，缺少射血分数保留的心力衰竭的很好治疗药物，但从PARAGON研究中我们可以推测出射血分数保留的心力衰竭的发生存在异质性，未来有关沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留的心力衰竭的特定受益人群需要行进一步试验来确定。