小胶质细胞在癫痫中作用的研究进展

杨峰彪 综述 张祎年 审校

癫痫是神经元突发、异常、过度、同步放电引发的一种发作性脑功能障碍。癫痫发病机制十分复杂。研究发现神经炎症、氧化应激、免疫失调、神经元凋亡、自噬等因素，在癫痫发病过程中发挥重要作用。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫效应细胞，参与将神经炎症、氧化应激、神经元凋亡、免疫调节等。本文就小胶质细胞在癫痫中的作用进行综述。

1 小胶质细胞的概述

1.1 小胶质细胞的类型与功能 小胶质细胞外形和蛋白表达存在差异，不同条件激活的类型和功能状态也有差异[1]。小胶质细胞处于静息状态时体积较小，呈梭状，有树枝状分支；激活后，细胞体积变大，突起及分支消失，趋于圆形，呈阿米巴或巨噬细胞样，有利于移动和穿梭[2]。小胶质细胞可以呈现两种激活状态：经典活化状态M1 型和选择活化状态M2型[3]。M1 型高表达白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-6、主要组织相容性复合物Ⅱ（major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ）、CD86、CD80、CD11b、CD16、CD32、谷氨酸和一氧化氮（nitric oxide，NO）等细胞因子[4]，促进炎症。M2型高表达血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-β（transforming growth factorβ，TGF-β）、IL-10、糖皮质激素等，抑制炎症[5]。小胶质细胞激活后，细胞因子和趋化因子分泌增加，为进一步激活其它小胶质细胞和将小胶质细胞向病变部位募集释放信号。两种不同活化类型的小胶质细胞，可以相互转化。IL-13、IL-10、TGF-β等细胞因子可以促进M1 型向M2 型转化，将促炎作用向抗炎方向转化，促进组织再生和功能恢复[6]。

1.2 小胶质细胞与氧化应激 氧化应激是癫痫发病机制之一。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是一种活性氧生成酶，主要由中性粒细胞表达。有研究证实小胶质细胞也表达MPO，但静息状态几乎不表达[7]。神经系统退行性疾病发病过程中，MPO可使小胶质细胞产生活性氧族（reactive oxygen species，ROS），上调TNF-α的基因表达，诱发炎症反应和氧化应激[8]。Zhang等[9]小鼠癫痫模型研究发现，脑组织MPO 活性及表达水平明显升高，小胶质细胞活化增加，同时小胶质细胞能够表达MPO。

2 癫痫发生后小胶质细胞的反应

研究发现，在异常脑电活动区的神经元出现明显损伤之前，就出现了小胶质细胞的激活[10]。M1型激活为主时，促炎因子增加，神经营养因子减少，炎症反应加重，并促进神经元凋亡和坏死；M2 型激活为主时，神经生长因子及抗炎因子增加，减轻神经损伤和促进神经修复作用[11]。癫痫动物明显及癫痫病人的标本均发现小胶质细胞明显增加，同时检测到大量促炎性因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等，以及趋化因子、ROS、蛋白酶、NO 和兴奋性氨基酸等[10]。这些细胞因子通过多种信号通路作用于星形胶质细胞等，参与形成胶质瘢痕；作用于神经元，使其损伤加重甚至凋亡；作用于血脑屏障，使其功能受损，引起更大范围的神经系统损伤。

3 小胶质细胞分泌的细胞因子在癫痫中的作用

3.1 促炎因子IL-1β在癫痫动物模型的脑组织和血浆中水平显著升高，可能通过促进炎症反应、破坏血脑屏障等促进癫痫发生[12]。IL-1β大量释放可导致内皮细胞产生粘附分子，增加白细胞浸润，进而产生更多的炎性介质，形成恶性循环[12，13]。有研究证实血清IL-1β水平与异常脑电图有明显的相关性，可作为一项脑功能损伤的诊断指标[14]。

TNF-α过度表达会引起癫痫症状[15]。癫痫模型脑组织TNF-α表达明显增加，与脑组织损伤相关[16]。TNF-α介导的小胶质细胞与神经元相互作用，可识别凋亡细胞，从而参与神经网络的调节[17，18]。

3.2 抗炎因子IL-10 是一种重要的抗炎因子，通过调节JAK1 激酶和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，Tyk2），可激活免疫调节及抗炎功能[19]。它能减少小胶质细胞产生的促炎性细胞因子[20]。有研究显示，IL-10可以通过抑制caspase-3、增强Bcl-2和Bcl-xL的表达，抑制神经元凋亡[21]。IL-10 能抑制TNF-α/TNF炎症通路，抑制炎症反应[22]。

TGF-β通过一系列信号转导途径调控细胞的生理功能，发挥神经保护作用。Weissberg 等[23]研究发现TGF-β通路的激活和外伤后癫痫相关，抑制TGFβ通路活性，可降低癫痫的发生率。激活TGF-β1可进一步激活TGF-β/Smad 靶向基因的转录，释放炎性细胞因子，触发或维持癫痫发作[24]。TGF-β还可抑制小胶质细胞活化，减少炎症细胞因子，减少对海马神经元的损害[25]。癫痫持续状态可导致海马等结构的神经元凋亡，促进癫痫的形成和进展[26]。TGFβ可以抑制神经元的凋亡[27]。

总之，癫痫病因复杂，免疫机制与氧化应激都参与癫痫的发病。小胶质细胞既具有免疫调节功能又与氧化应激关系密切。因此，进一步明确小胶质细胞在癫痫发病中的作用机制，有可能为癫痫的治疗提供新的思路。