关注白内障术后干眼

孙一宁 陈蔚

白内障是世界上最常见的致盲疾病。同时，白内障手术是眼科学领域最经典、最成功的手术，它为无数患者带来了良好的视力，但同样有许多患者术后饱受干眼症的困扰[1]。在中国，每年白内障超声乳化术后发生干眼的患者数以万计。根据《中国干眼专家共识：定义和分类（2020 年）》[2]，干眼被定义为由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡等多因素引起的慢性眼表疾病，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经感觉异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍。干眼还会在一定程度上限制正常的驾驶、阅读和娱乐等活动，严重影响视力相关的生活质量。

1 白内障术后干眼的临床表现

白内障超声乳化手术后的干眼症状可以在术后立即出现，但一般在术后第7天最为严重，随着时间的推移，症状和体征会逐渐得到改善。在症状方面，患者常常主诉眼干燥、流泪、灼烧、刺痛和异物感，严重者可能会引起波动性视物模糊。对于白内障患者，我们必须将白内障引起的视物模糊与干眼引起的波动性视物模糊进行区分。在体征方面，患者的角膜荧光素钠染色评分明显较高，泪膜破裂时间（Tear break-up time，TBUT）和最大眨眼间隔较短，通常TBUT＜10 s证明患者已经存在泪膜的稳定性下降。特别是术前已经存在干眼的患者，在白内障手术后眼部症状评分更高，TBUT更短，眼睑边缘更容易出现异常，睑脂分泌和睑脂质量都会有不同程度的下降。

在白内障手术后几个月或更长时间内，患者可能会出现持续性的泪膜不稳定和角膜上皮病变。其中，慢性角膜上皮病变可能会引起某些主观症状，如干燥感、异物感和眼部疼痛等。即使是在术后较长时间内，行双眼人工晶状体植入术的患者的眼表异常症状与临床检查结果也存在明显差异，术后患者的主观症状和客观体征普遍不一致，存在症征不符的现象。白内障手术的长期随访显示，术后眼表功能障碍的发生率更高，但很可能由于症状轻微而被患者忽视。

2 白内障术后干眼的机制

2.1 角膜神经横断

角膜是高度受到神经支配的器官之一，约有44个角膜神经束沿角膜缘向心进入角膜中央，在整个角膜上均匀分布[3]。眼表疾病和涉及角膜的眼科手术可以破坏正常角膜神经，常常会导致上皮创面愈合延缓、上皮通透性增加和上皮代谢活性下降，患者的角膜敏感性降低，泪液分泌反射受到影响。这种反射的传入神经是角膜三叉神经，神经冲动主要由2种不同类型的感受器产生：痛觉感受器和冷热感受器。泪液渗透压的增加和眼表面干燥的刺激通过冷热感受器传入大脑，反射性地引起患者眨眼增加和泪液产生增多[4]。因此，白内障术后的干眼症状很可能是角膜神经横断引起的感觉障碍。

2.2 睑板腺功能障碍

临床研究显示，白内障术后1 个月，70%以上的患者出现睑板腺孔道堵塞和睑缘血管充盈的情况，导致脂质层厚度明显下降。这些状况在术后3个月时未得到明显改善[5]。因此我们认为睑板腺功能障碍（Meibomain gland dysfunction，MGD）可能是导致白内障术后长期干眼的另一个原因。

临床上，患者会出现眼部症状评分显著升高、眼睑边缘异常恶化、睑脂分泌减少、TBUT降低等情况，但Schirmer试验、泪河高度、睑板腺成像评分常常不发生改变。这提示我们白内障手术可能仅影响睑板腺的功能而不影响其本身的结构。此外，对于白内障手术前已经存在干眼和睑板腺功能障碍的患者，白内障手术可导致干眼和MGD的发展或加重。

目前针对术后睑板腺功能障碍发生或加重的解释有两种：（1）炎症诱发并加重了阻塞性睑板腺功能障碍。既往研究表明，在睑板腺中生长的共生菌可通过脂肪酶和酯酶降解睑脂，脂质分解产物如游离脂肪酸可引起炎症和过度角化[6-8]。炎症细胞因子，如白介素-1（Interleukin-1，IL-1），可以诱导正常上皮细胞角质化，导致皮脂腺阻塞[9]。我们观察到，术后接受抗炎治疗的患者，使用共聚焦显微镜观察到的炎症细胞密度显著降低。（2）角膜神经横断影响睑板腺的功能。神经对睑板腺的调节作用目前还不明确，有证据表明副交感神经纤维可能直接作用于睑板腺导管细胞，交感神经纤维影响睑板腺的脉管系统，间接作用于睑板腺[10]。我们推测这些神经有调节脉管系统通透性的可能性，进而影响激素的暴露量，其调节方式类似于感觉神经影响泪腺的功能。

2.3 杯状细胞丢失

白内障手术后受损的结膜上皮细胞明显缺乏杯状细胞和微绒毛。杯状细胞产生泪膜的黏液成分，黏蛋白附着在角膜上皮细胞微绒毛上的多糖包被上，二者在将角膜表面由疏水性转变为亲水性方面起着重要作用，能够使泪液附着在角膜表面。杯状细胞数量减少会损害泪膜的完整性，还可能导致蒸发性干眼症。在临床手术中，有多种因素会导致杯状细胞密度下降，如术中大力冲洗患者的眼表、长时间照射显微光和使用非甾体类滴眼液等。

2.4 炎症因子升高

白内障手术过程中的眼表面刺激会引起炎症反应，导致中性粒细胞和巨噬细胞聚集，产生自由基、蛋白水解酶和环氧合酶的催化产物等炎症介质[11，12]，这些炎症介质又会刺激和损害眼表结构，导致泪液的过度蒸发，逐渐形成一种恶性循环。在动物模型中，Ⅱ型干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）小分子悬液可导致干眼症小鼠杯状细胞的丢失；同时我们观察到，在白内障手术后干眼患者泪液中的IFN-γ浓度升高，这表明白内障术后干眼的发生可能与眼表产生IFN-γ的炎性细胞有关[13]。此外，使用局部麻醉剂和含防腐剂的滴眼液也会诱发炎症反应。

2.5 其他原因

（1）摩擦学相关疾病：白内障术后干眼的患者常出现眨眼间隔的缩短，这可能是与干眼相关的无意识代偿反射，眨眼间隔缩短会增加眼表面摩擦并导致干眼症状进一步恶化。包括上方角膜缘角结膜炎、眼睑刷上皮病和结膜松弛症等在内的摩擦学相关疾病，是导致干眼的主要动力学原因。最近的一项研究表明，在任何干眼的亚型中，TBUT和摩擦学相关疾病之间都存在很强的负相关[14]。（2）超声乳化术的热能损害：超声乳化装置产生的热能会损伤角膜结构，导致蒸发型干眼症。（3）术前泪液渗透压偏高：与正常渗透压患者相比，高泪液渗透压患者在术前和术后3个月的眼表疾病指数问卷评分（Ocular surface disease index，OSDI）明显更低。一项临床前瞻性随机对照研究曾指出，泪液渗透压值在312 mOsm/L及以上的患者术后更易出现眼部不适[15]。（4）患者自身痛觉敏感：在一些出现干眼症状的患者中，相比于眼表疾病，患者的眼部不适更类似于一种慢性疼痛，这可能是由于角膜神经受损而引起的神经痛。

3 白内障术后干眼的常规治疗

当白内障术后患者出现轻度干眼的时候，我们只需使用泪液替代物进行治疗；当患者干眼症状加重，出现中重度干眼时，临床医师应该考虑针对不同的病因予以治疗。我们可以根据术后出现干眼的时间综合判断病因。举例来说，角膜神经的切断和杯状细胞的丢失在术后早期最为明显，而睑板腺功能障碍更可能导致术后持久性干眼，但同时也要考虑到炎症在不同时期对眼表的影响。下面将讨论白内障术后干眼治疗方式的优缺点。

3.1 局部药物治疗

人工泪液是术后一线用药，虽然它们缺乏自然泪液中的蛋白质，但非常有效，足以缓解术后大多数患者的症状。类固醇/皮质激素类制剂和非甾体类抗炎制剂在术后则用于抑制炎症反应，需要特别注意的是，使用类固醇类制剂存在眼压升高的风险，我们需要密切观察患者眼压变化情况并及时做出调整。此外，外用非甾体类抗炎制剂在降低术后黄斑囊样水肿的发生率和严重程度方面非常有效，但它也存在一些不良反应，包括出现短暂的烧灼感、点状角膜炎和角膜上皮缺损等，对于有严重眼表疾病的患者，非甾体类抗炎制剂还有导致角膜融化的风险，因此使用前应评估眼表情况。抗生素类治疗药物的主要作用是防止术后感染，近阶段的研究还发现了抗生素对眼表的更多治疗作用，如四环素和大环内酯类药物具有抗炎特性，已成功应用于治疗睑板腺功能障碍和睑缘炎，强力霉素能够下调促炎细胞因子IL-1和TNF-α的表达等。

除上述应用于眼表面的局部治疗药物外，免疫抑制剂也在逐步应用于临床，如环孢素A眼表免疫制剂，患者对其具有良好的耐受性，因此可以长期使用，它通过抑制细胞因子IL-2来抑制免疫反应，能够改善多种干眼症状及体征，减少炎症细胞和标志物，增加结膜杯状细胞的数量。他克莫司与环孢素A有相似的作用机制，可以作为不能耐受环孢素A或难治性患者的替代药物。此外，黏蛋白促分泌素作为一种新型药物对术后干眼的治疗也有着积极作用。目前，瑞巴派特和地夸磷索钠已经在日本上市，瑞巴派特的作用是促进黏蛋白分泌和改善眼表的稳态，还能够促进杯状细胞的增殖和黏蛋白的产生。地夸磷索钠在眼表面作为选择性P2Y2激动剂能促进泪液和黏蛋白的分泌，它们对干眼的治疗作用要优于人工泪液。

3.2 泪管栓塞

小的胶原蛋白或硅胶泪点塞可通过阻塞泪液引流通道来治疗严重干眼的患者，它除了能够增加眼表泪液量之外，还能起到辅助抗炎治疗的作用，使药物在眼表停留时间延长以加强吸收。泪点塞植入药物是当下研究的热点方向，目的是将泪点塞作为载体持续输送药物到眼表。

3.3 强脉冲光治疗

强脉冲光（Intenseplusedlight，IPL）治疗能够恢复睑板腺功能并减轻干眼症状，它治疗干眼的机制是通过脉冲光穿透表层皮肤，作用于血液中的血红蛋白，血红蛋白吸收能量后使小血管凝固并闭塞，阻止炎症介质到达腺体，同时提高睑板腺温度，使牙膏样分泌物液化、排出，起到疏通睑板腺的作用。临床的前瞻性随机对照实验证实，接受IPL治疗的患者脂质层厚度明显增加[16]。IPL治疗适用于MGD导致干眼的患者，已存在严重干眼的患者可以考虑在白内障手术前进行治疗。

3.4 加热型湿房镜

加热型湿房镜主要用于睑板腺功能障碍的治疗，相比于传统的热敷和睑板腺清洁疗法，加热型湿房镜能够精确控温限时，达到融化睑脂和疏通睑板腺的目的。眼表湿度的增加与泪膜脂质层厚度的增加直接相关，睑板腺功能障碍时，睑脂分泌减少致使泪膜变薄，泪液蒸发加快[17]。临床研究表明，患者在使用加热型湿房镜后，泪膜厚度明显增加，干眼症状明显改善[18]。在白内障手术前和手术后，均可以使用加热型湿房镜来预防和治疗干眼。

4 白内障术后干眼的围手术期预防

根据泪膜和眼表协会（Tear Film and Ocular Surface Society，TFOS）发表的TFOS干眼病国际专家共识（TFOS DEWS）II报告[19]，白内障手术后干眼已被归类为“手术引起的医源性干眼病”。在报告中，专家建议即使患者术前不存在干眼症状，也应该在围手术期进行眼表处理。

术前和术后1个月的眼部参数对预测白内障术后持续性干眼具有重要意义。大量的临床研究表明，我们可以使用4个围手术期危险因素（OSDI评分、术后1个月的TBUT、睑板腺孔道堵塞、睑板腺丢失）在一定程度上预测持续性干眼的风险。此外，针对白内障术前的眼部症状，最近有研究提出了眼表易损伤指数评分（Ocular surface frailty index，OSFI），OSFI指标包括结缔组织病变、甲状腺功能障碍、精神状况、电脑使用情况、眼部过敏、屈光手术史、局部用药、TBUT和角膜荧光素染色、睑板腺表达评分和眼睑平行结膜皱褶，可以帮助眼科医师在术前对白内障患者进行有效的个性化风险评估[20]，但是它对无症状者仍无法进行预测。除上述指标外，眼科医师对术前泪液渗透压高的患者也应该予以关注。我们还建议有干眼高危因素（如干燥综合征、结缔组织疾病、移植物抗宿主病等）的患者尽量避免在冬季进行白内障手术，因为寒冷干燥的环境条件可能会使术后泪膜稳定性下降。

在白内障手术过程中，我们可以通过选择较小切口、使用滤光器、减少眼表面暴露时间、适当冲洗和温和处理眼表组织等手段减少手术过程对眼表的损害，达到降低术后干眼发生率的目的。北京同仁眼科中心的一项研究指出，术中使用2%的羟丙基甲基纤维素可在一定程度上改善泪膜和眼表情况，尤其是对于术前存在干眼症和手术时间过长的患者更为有效[21]。此外，由于眼表面黏弹剂具有润滑和润湿角膜的特性，可以减少放置开睑器导致眼表面持续暴露于空气引起的损害，同时有效避免频繁使用平衡盐溶液冲洗眼表导致的杯状细胞丢失，因此术中使用眼表面黏弹剂也是预防术后干眼的一种新选择。

白内障手术后的治疗应根据患者情况趋于个体化。例如，有术后黄斑囊样水肿危险因素的患者应同时使用类固醇和非甾体抗炎药治疗，但术前应仔细用荧光染色对眼表进行评估，以确定患者是否有干眼。有干眼危险因素的患者则应根据干眼症状的严重程度，接受类固醇类滴眼液和干眼药物的治疗。相比于常规术后治疗，术前管理和术后加强抗炎治疗可以明显改善眼表和睑板腺的预后。

综上所述，白内障术后干眼是多因素导致的医源性问题，如何消除干眼症状并减低对患者视觉质量的影响，是眼科医生需要关注的热点。临床医师应该从各个环节加以预防，最大程度上减少手术和用药过程中可能造成干眼的因素。目前，做好围手术期管理逐步成为预防白内障术后干眼的共识，临床医师应该加强对患者术前和术后眼表的评估，实现个体化诊疗，选择最适合患者的治疗方式。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明孙一宁：撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。陈蔚：参与选题、设计、资料的分析和解释，根据编辑部的修改意见进行核修