音乐对癫痫的双向作用

陈泱儒，费国强，丁晶，汪昕

癫痫是一种常见的神经系统疾病，其患病率约为千分之四到千分之十二之间[1]，并影响着全球约6 500万人，同时给家庭及社会带来了沉重的负担[2-3]。虽然大多数患者可通过药物治疗有效控制癫痫发作，然而仍有三分之一的患者被诊断为药物难治性癫痫[4]。因此，寻找新的辅助治疗方法或避免疾病的诱发是临床工作的重点。有许多研究发现，在某些癫痫患者中聆听音乐可引起反射性癫痫发作[5]。反之，特定的听觉刺激(如莫扎特K448双钢琴D大调奏鸣曲)却可以有效地减少癫痫的临床发作[6]。本综述旨在总结音乐诱发癫痫的相关机制，同时讨论音乐作为癫痫非药物治疗手段的可能机理和潜力。

1 与音乐相关的反射性癫痫

因特定的诱因而诱发的癫痫称为反射性癫痫，目前已知的常见诱发因素如视觉、听觉、嗅觉、味觉、躯体觉、内脏觉或精神受到刺激等。其中，音乐也可以引起癫痫发作。早在1884年的文献中就有关于音乐导致癫痫发作的描述，据文献记载，一个病人因听到自己不熟悉的曲调而产生喉部的收缩感。其实，音乐源性癫痫最早是由克里奇利(Critchley)于1937年首次提出，后也因他对音乐源性癫痫的临床特征、病理生理机制等全面研究才让这个现象较为人知。事实上，音乐源性癫痫患病率不足千万分之一[4]。然而考虑到音乐并不常规作为癫痫的激发试验，其患病率可能被低估。和其他的反射性癫痫相比，音乐源性癫痫的发作通常会延迟。在潜伏期内，患者可能会有感觉到痛苦、情绪激动、心动过速，呼吸急促等不适表现，直到出现癫痫发作。在多数情况下，音乐源性癫痫是通过聆听音乐引起的。然而，也有报道指出思考、演奏音乐和即兴创作亦可导致癫痫发作[7]。有些患者只有在听到某些特定的音乐时才会发作(例如贝多芬第五交响曲的第二乐章、教堂钟声、马赛曲和特定的俄罗斯旋律等)，也有少数癫痫发作可由非常特殊的声音刺激所导致(例如使用喉部不正确地发声导致嘶哑或“金属”声或演奏某种赞美诗[8]等)。

为了寻找音乐源性癫痫的可能机制，科学家们进行了大量的研究。Pittau等[9]在1例针对与音乐源性癫痫患者的fMRI研究中播放了“中性”和“情绪激动”两种不同的音乐。研究结果显示在演奏中性音乐时只有声学区域被突出显示，然而在聆听情感旋律时活动范围也涉及到了枕骨区域。这与Mórocz等[10]的研究结果相似，其对1例可被音乐诱发的左侧颞叶癫痫患者在聆听致痫乐的同时行fMRI检测，证明了在左侧颞叶被激活并产生癫痫发作之前右侧额眶区域已被激活。同时此研究也提出，右侧额眶区的活动提供了与音乐相关的情绪唤醒和记忆的证据，而非癫痫发作所致。另外，也有报道使用硬膜下电极对音乐源性癫痫进行侵入性检查[11]，证实了右侧内侧颞叶癫痫的异常放电甚至可累及颞叶外侧、赫氏回、岛叶及额叶等区域。这些临床研究表明音乐在反射性癫痫发作中具有情感作用。然而，目前临床难以解释为什么一部分的患者在聆听到相对中性的声音时亦可引发癫痫发作[8]，亦或是一个6个月大的儿童会发生与音乐相关的反射性癫痫[12]。

与音乐相关的反射性癫痫为一种罕见的反射性癫痫。虽然已知不同类型的音乐在不同程度上刺激皮质网络的不同区域，但具体什么类型的音乐能导致癫痫发作尚待确定。 这个问题仍需进行进一步研究，并期待能在癫痫的音乐治疗中有所应用。

2 音乐与癫痫治疗的关系

2.1 莫扎特奏鸣曲在癫痫治疗中的作用

发现音乐可以影响人类大脑的放电并减少癫痫发作已有多年历史。在1970年，费尔南德斯使用脑电图记录发现1 000 Hz纯音或大声的音乐刺激皆可以缩短癫痫发作的持续时间。1989年，Creutzfeldt和Ojemann让难治性癫痫患者聆听3种不同的音乐(分别为熟悉的古典曲调、精心编排的民间音乐及没有曲调的鼓声)，结果显示,3种音乐都能改变神经元的放电频率，且前两种减少了近50%的放电。1998年，Hughes等[6]报道了29例癫痫患者聆听莫扎特D大调双钢琴奏鸣曲K448后，有23例癫痫患者不论是发作期、发作间期，或全面性、局灶起源性发作，其痫样放电的数量在聆听莫扎特音乐后皆有明显改变。随后，不少临床试验及病例报道指出LGS、良性癫痫伴中央颞区尖波及其他类型的癫痫患者在聆听莫扎特音乐后，其癫痫临床发作次数及脑电图上的痫样放电次数明显减少[ 13]。2010年，Kuester和Miranda报道了使用莫扎特音乐作为顽固性非惊厥性癫痫持续状态的一种附加疗法。2012年，lin进行的两项小型临床研究[14-15]报道了莫扎特K448对台湾癫痫儿童痫样放电和癫痫发作频率的影响。第一项研究入组58例患有部分性癫痫的台湾儿童，并对其在接触奏鸣曲之前8min、期间和之后进行连续脑电图监测。在81%的患儿中，发作间期放电平均减少了33%，其中全面性发作患儿的放电减少最多。然而，其中也有大约20%的患者发作间期放电平均增加了14%。第二项研究包括11例2～14岁患有难治性癫痫的台湾儿童，研究者在其接触音乐之前的6个月和在暴露于莫扎特K448音乐的6个月期间观察并记录其癫痫发作频率。该研究发现，73%的患儿癫痫发作频率降低超过50%，其中两例患儿在聆听音乐期间无癫痫发作。亦有报道指出，患有罗兰特型癫痫的患者[16]以及处于昏迷和难治性非惊厥状态的患者[6]，暴露于莫扎特K448后其痫样放电也明显减少。然而，该效果并不仅限于该特定奏鸣曲。2012年lin等[17]的另一项临床研究也发现，在暴露于莫扎特K545期间，癫痫儿童痫样放电的频率同样减少。

2.2 音乐治疗癫痫的潜在作用机制

总体而言，音乐对癫痫治疗的机制尚不清楚。目前，神经科学家有下列五个可能的假设。第一个可能的机制为1998年由休斯等人提出的Trion模型，其认为皮质柱为皮质基本的神经网路单位，由次一级的trion网络(也就是小神经柱)组成，而trion网络的激活模式为周期性的。认为莫扎特K448奏鸣曲独特的节律结构和长时程周期性可以广泛激活神经元网络，从而起到抗癫痫作用。

有研究发现，镜像神经元理论可作为解释音乐抗癫痫作用的第二个机理。2006年Molnar-Szakacs等[18]提出，当个体在暴露于音乐或视觉刺激中且同时进行动作时，可使镜像神经元兴奋或放电。当我们进行音乐相关活动时，如随着聆听到的音乐唱歌、跳舞或演奏乐器等，都是将音乐节奏与运动功能进行连接。因而推测镜像神经元是通过将听觉刺激直接连接到运动皮层来介导神经元活动。

第三个关于莫扎特K448奏鸣曲对癫痫影响的理论是多巴胺神经递质通路理论[19]。可以用不同多巴胺受体的不同作用来解释为什么音乐既能治疗癫痫又能诱发癫痫发作。有研究表明，D2受体的激活与抗癫痫作用相关，而选择性D1受体的激活则降低了癫痫发作阈值从而诱发癫痫。有临床实践表明，基底神经节中多巴胺受体的结合能力降低可导致常染色体显性遗传性额叶癫痫(ADNFLE)和青少年肌阵挛性癫痫(JME)患者[20-21]的癫痫发作。一项关于7例内侧颞叶癫痫患者的FDG-PET研究发现，癫痫患者脑内D2 / D3受体结合减少[22]。在动物研究中，毛果芸香碱诱导的癫痫发作改变了纹状体和海马区域中多巴胺能受体的结合能力，从而促进了癫痫发作[23]。故推测听音乐可能会改变皮质下的多巴胺通路，从而影响癫痫发作。

第四种音乐减少癫痫发作的原因可能为改变了癫痫患者中皮质醇浓度。由于癫痫患者长期处于担忧疾病再发或是服用抗癫痫药物可能的副作用，导致患者的皮质醇水平长期升高，而过量的皮质醇可损伤神经元。有研究表明，聆听音乐可使癫痫患者情绪放松[24]，减轻患者所经历的焦虑和心理压力，从而使患者皮质醇水平降低[25]。

第五种潜在机制是通过丰富化环境引起的神经可塑性增加。有动物研究[26]表明充满听觉刺激的环境可以塑造神经细胞的结构和功能以及增强大脑中神经形成和神经营养素的产生[如脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体TrkB][27]。通过对音乐家的观察研究发现[28]，音乐训练可以提升皮质和皮质下控制听觉、运动和认知功能区域的灰质和白质体积[29]。推测其可能的原因为聆听音乐激活了广泛的皮质区域，主要为双侧的颞叶、前额叶、顶叶及小脑等区域。再者，长时间的压力[30]也可能对神经可塑性产生不良的影响，例如，导致树突萎缩，兴奋性突触丧失和海马神经发生减少。

总之，我们仍然需要进一步的研究来探索音乐的潜在抗癫痫作用机制。目前，莫扎特音乐对减少癫痫发作的证据仍然有限，且很大程度上未知和未经证实，我们对其所涉及的大脑机制的理解也是有限的。

3 结语

癫痫是一种常见且难治的发作性疾病，现有的治疗方法和效果并不令人满意，因此，迫切需要一种新的治疗方法。音乐，特别是莫扎特K448双钢琴奏鸣曲对癫痫的治疗效果已在许多不同的临床试验、动物研究、病例报道及循证医学中得到证实[31]。虽然音乐治疗癫痫的潜在机制尚不明确，我们已知癫痫的发作与脑电网络有关，音乐可借由共振理论、镜像神经元、多巴胺途径、皮质醇浓度及丰富化环境等进一步促进后调控脑电网络。其治疗机理及治疗潜力值得我们再探索证实。音乐能否作为癫痫的辅助治疗方法，应通过大样本、具有前瞻性、随机、多中心、双盲的实验研究，来观察不同临床条件下音乐治疗对癫痫患者的短期和长期影响。