VSD联合替加环素持续灌洗引流治疗广泛耐药革兰氏阴性菌骨髓炎

柴志勇，黄琪

(1.湖南省第二人民医院骨关节外科，湖南长沙 410005； 2.湖南省人民医院(湖南师范大学第一附属医院)药学部，湖南长沙 410005)

广泛耐药革兰氏阴性菌感染常见于院内感染，而骨髓炎主要继发于骨科手术后[1]。骨组织及关节发生广泛耐药菌感染后治疗非常艰难，其中一个重要的原因是广泛耐药菌仅对1～2类有潜在抗菌活性的药物敏感，可供选择的抗菌药物极少[2]。替加环素对大多数院内感染的广泛耐药菌有良好的敏感性。替加环素按常规剂量给药的血药浓度范围为0.42～1.28 μg/ml[3]， 而其在滑液和骨骼中的浓度较低，分别为血药浓度的0.58和0.35，很难在骨组织和关节腔内达到最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)，而增加给药的剂量势必会增加药物的不良反应。随着负压封闭引流技术(vacuum sealing drainage，VSD)在临床广泛使用，通过VSD持续给予抗菌药物灌洗或可使局部达到有效抗感染的药物浓度。2017年1月至2019年6月我科收治12例广泛耐药革兰氏阴性菌骨髓炎患者，通过VSD联合替加环素持续灌洗引流治疗，效果明显，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者12例，男7例，女5例; 平均年龄(50.2±9.4)岁。既往有1 次以上的手术史。发生部位为: 胫骨10例，股骨1例，骶髂关节1例。患处均可见窦道形成，有不同程度渗液或流脓。患处分泌物或坏死组织培养结果：8例为肺炎克雷伯菌，4例为鲍曼不动杆菌，药敏试验结果显示为广泛耐药。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法

手术在硬膜外麻醉或全身麻醉下进行，有内固定物者7例，沿原切口切开，取出内固定物；有窦道患者12例，切除窦道，并以窦道为中心切开。彻底清除分泌物、瘢痕、肉芽组织及坏死骨组织，咬除硬化骨，骨髓炎患者打通封闭的骨髓腔。用双氧水、生理盐水反复冲洗，脉冲冲洗器冲洗骨髓腔。碘伏浸泡30 min后行二次消毒、铺巾，使用新的手术器械，术者更换手术衣及手套，置入单独1根冲洗管接负压装置，冲洗管置入骨髓腔内并开多孔，用VSD辅料覆盖创面，不必塞进骨髓腔内，贴附确切后再用半透明生物薄膜进行粘贴，封闭创面并持续负压吸引[4]。二期手术有骨质缺损较多者予以植骨，皮肤缺损较大者行皮瓣移植，取出内固定物的骨折患者改用外固定架固定。将取出的炎性组织常规送细菌培养及病理组织学检查。

1.2.2 术后处理

将12 mg替加环素加入3 000 ml生理盐水配成4 μg/ml溶液持续冲洗，注意负压引流管是否通畅或漏气，及持续冲洗管是否通畅，如有坏死组织或分泌物堵塞，则提高持续冲洗速度。根据《国家抗微生物治疗指南》及《耐药革兰阴性菌感染诊疗手册》推荐，广泛耐药菌需联合用药，肺炎克雷伯菌感染者每8 h静脉予以美罗培南1 g，鲍曼不动杆菌感染者每6 h静脉予以头孢哌酮舒巴坦2 g治疗。VSD每周更换一次，拆除VSD时观察创面肉芽组织生长状况及分泌物，根据创面情况、取出组织培养结果以及血沉、C反应蛋白综合评估感染控制情况。如伤口感染未控制，有坏死组织者予以扩创，直至下次更换VSD时创面无脓性分泌物、炎性指标及细菌培养阴性。

1.2.3 疗效评定标准

①临床痊愈：伤口一期愈合，无感染征象，负重情况下无疼痛或不适；②基本痊愈：术后伤口出血红肿、有少许分泌物，但经过换药处理后得到愈合，3月后负重偶有疼痛或不适；③愈合差：再次出现伤口不愈合、新窦道或者感染加重，出现败血症等。

2 结 果

12例患者均获得随访，随访时间10～22个月，中位数14.5个月。从二次手术至感染控制时间1.5～4.7个月，中位数2.7个月，其中8例肺炎克雷伯菌感染控制时间1.5～3.0个月，中位数2.6个月，4例鲍曼不动杆菌控制时间4.0～4.7个月，中位数4.5个月。临床痊愈11例，基本痊愈1例。从二次手术至治愈时间2～5.2个月，中位数3.2个月。患者治愈后，随访期无复发。

3 讨 论

3.1 广泛耐药革兰氏阴性菌感染的特点

随着医院细菌流行病学的变迁，骨科感染的细菌分布逐渐呈“阴盛阳衰”的趋势，研究显示骨科手术切口感染病原菌主要为革兰阴性菌，占比超过60%，病原菌耐药性比较高[5]。广泛耐药革兰氏阴性菌感染的治疗在临床上非常棘手。一方面抗菌药物选择性少，另一方面全身给予抗菌药物时要考虑药物在体内的分布，是否能在感染部位达到有效浓度，如果感染部位分布少往往会限制抗菌药物的使用。

3.2 替加环素的抗菌特点

替加环素除铜绿假单胞菌对其天然耐药外，对多种革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA) 、产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs)肠杆菌等难治性耐药菌都具有高度敏感性[6]，在治疗泛耐药细菌感染中发挥着重要的作用[7]。然而替加环素在骨组织和关节滑膜液中的浓度较低，不利于骨科感染的治疗。

3.3 抗感染药物的局部给药方式

通过局部给药方式提高感染部位药物浓度是抗感染治疗的有效手段，比如难以透过血脑屏障的抗菌药物可以鞘内注射提高脑脊液内的浓度。骨科治疗感染的局部给药方式有抗生素骨水泥和留置灌洗通道冲洗引流。目前应用较为成熟的万古霉素骨水泥抗菌谱较窄，主要针对革兰氏阳性菌的治疗。针对革兰氏阴性菌，尤其是耐药菌没有公认的骨水泥治疗的理想方案。尽管有研究尝试将替加环素骨水泥用于治疗革兰氏阴性菌感染的胫骨干感染性骨缺损[8]，但病例中纳入了3例铜绿假单胞菌感染，说明研究者对于药物PK/PD参数的了解并不充分。Nichol等[9]研究替加环素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(polymethylmethacrylate, PMMA)的释放曲线，发现24 h药物大量释放后迅速衰减，难以在较长时间内维持有效药物浓度，意味着替加环素骨水泥用于抗感染治疗需要在药物释放上进行改进。

3.4 VSD联合抗菌药物持续冲洗的优势

在以往的抗感染治疗指南中，不推荐局部抗菌药物冲洗治疗骨科软组织及骨组织感染，因为传统的创面冲洗方式不能在感染部位保持持久有效的抗菌药物浓度，低浓度的抗菌药物反而可能诱导细菌耐药。VSD技术可以对创面进行持续冲洗，为骨科难治性的广泛耐药菌感染治疗提供了新的思路。VSD联合抗菌药物溶液持续冲洗对感染控制有以下优势：①VSD负压吸引可以有效清除伤口渗出液、坏死组织碎片和脓液，保持伤口区域湿润，模拟生理条件促进愈合并缩短愈合时间[10]；②对于合并有软组织缺损、骨质外露的患者，VSD覆盖具有关闭创面的独特优势，保证创面与外界隔离，防止出现交叉感染[11]；③VSD硬质的冲洗管及防堵的吸引管设计，能保证冲洗管及吸引管均不会出现堵管现象；④VSD装置持续冲洗可以使有效浓度的抗菌药物溶液持续作用于感染部位，避免药物浓度降低诱导耐药。

3.5 PK/PD理论的指导意义

抗菌药物使用需从两个方面考虑：一方面为抗菌药物的有效性，即抗菌药物对细菌MIC值和PK/PD参数。MIC值是完全抑制细菌生长所需的最低药物浓度，替加环素为时间依赖性抗生素，抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时间，浓度升高达到杀菌效能后继续增加药物浓度，杀菌效应不会再增加。另一方面为抗菌药物的安全性，研究显示局部过高浓度的替加环素会引起高毒性作用并损害正常的成骨细胞形态[12]。不同的菌种对药物的MIC值是不同的，本研究中纳入的病例中鲍曼不动杆菌对替加环素的MIC值为1.0μg/ml，肺炎克雷伯菌对替加环素的MIC值为0.5μg/ml。综上考虑，给予4μg/ml替加环素溶液每日3 000ml持续冲洗，未发现局部过敏反应及其他不适，每日总剂量少于全身给药常规剂量，全身吸收量少，可以降低不良反应发生。在感染控制的效果上，二次手术至感染控制时间1.5～4.7个月，中位数2.7个月，所有病例感染均得到有效控制。

3.6 本研究中两种细菌性骨髓炎的不同

本研究结果发现，肺炎克雷伯菌的治疗疗程明显短于鲍曼不动杆菌的治疗疗程，其原因为：一方面肺炎克雷伯菌的MIC低于鲍曼不动杆菌的MIC值；另一方面，鲍曼不动杆菌易定植并形成生物膜，从而可避开抗微生物制剂、调理素作用和吞噬作用[13]，较肺炎克雷伯菌更难清除。因此，鲍曼不动杆菌感染对清创有更高的要求。

3.7 本研究对伤口局部处理的改进

快速清除伤口中的感染和易感染物质对于通过重建手术加速伤口愈合至关重要[14]，尤其对于慢性骨髓炎的患者，彻底清创可最大限度地清除污染组织，能避免感染复发[15]。每次更换VSD时应对患处进行扩创，及时将死骨去除，清除死腔及瘢痕组织，将局部缺乏血液供应的软组织及时清除，防止感染扩散。在本组病例中，由于在术中清创时使用了脉冲冲洗器彻底冲洗患处及骨髓腔，在后续的持续灌洗引流使用了硬质管，未发现有吸引管堵塞、扭折等问题。

4 结 论

综上所述，彻底清创、VSD联合抗菌药物持续灌洗引流及全身应用抗生素，利用PK/PD理论指导抗菌药物使用，在治疗药物选择有限的广泛耐药菌感染性骨髓炎的治疗中可取得很好的效果。