各类降糖药物的低血糖风险分析

张好好，王燕，彭晓青

作者单位：510180 广东省广州市第一人民医院药学部

对非糖尿病患者来说，低血糖诊断标准为血糖＜2.8 mmol/L，而接受药物治疗的糖尿病患者，血糖值≤3.9 mmol/L 即可诊断低血糖［1］。低血糖症状可以缓慢开始，也可以在几分钟内突然发作。轻度反应包括多汗、紧张、颤抖、心悸等，严重可表现为意识障碍、晕厥等［2］。长时间重度低血糖可导致永久性脑细胞损伤、致死或致残［3］。低血糖是糖尿病患者长期维持正常血糖水平的制约因素，为降糖药物的常见不良反应之一。根据一项针对46 项真实世界研究、涉及53 万例2型糖尿病（T2DM）患者大规模荟萃分析结果，使用胰岛素降糖治疗中，轻中度低血糖的发生率为45%，重度低血糖发生率为6%；使用磺脲类药物的降糖治疗中，轻中度低血糖的发生率为30%，重度低血糖的发生率为5%；不含磺脲类药物的降糖治疗中仍有5%的重度低血糖发生率［4］。基于各类降糖药物的作用机制、药代动力学特性以及低血糖反应发生率，可将降糖药物的低血糖风险程度分为高风险、中度风险和低风险。本文就各类降糖药物的低血糖风险做一综述。

1 高风险

1.1 胰岛素类 胰岛素治疗最常见的并发症是低血糖，绝对或相对的胰岛素过量均可引起医源性低血糖。根据来源和化学结构，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。相比于人胰岛素，胰岛素类似物控制血糖的效能相似，但发生低血糖的风险更小［5］。根据不同的作用特点，胰岛素又可分为短效、中效、长效和预混胰岛素。长效胰岛素如鱼精蛋白锌胰岛素（PZI），长效胰岛素类似物如甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。长效制剂由于无吸收峰或吸收峰平缓，更接近生理基础胰岛素的分泌，能够减少空腹低血糖和夜间低血糖的发生［6-7］。预混胰岛素是中效及短效胰岛素的混合制剂，作用时间介于二者之间。研究显示，使用预混胰岛素患者无症状低血糖发生率及平均血糖波动幅度（MAGE）依次高于长效胰岛素组、胰岛素促泌剂组、非胰岛素促泌剂组［8］。另外，胰岛素类似物如门冬胰岛素、赖脯胰岛素的预混制剂，相比于人胰岛素的预混制剂，较少发生低血糖反应［9］。

1.2 磺脲类 磺脲类药物直接作用于胰岛β-细胞膜上的磺脲受体，促进胰岛素分泌，其临床应用时间长、安全有效，低血糖是其最常见的不良反应。有研究统计，正确使用磺脲类药物单药及联合治疗的患者，轻、中度低血糖发生率为1.92例/（患者·年），重度低血糖发生率为0.01 例/（患者·年）［10］。作用强且持续时间长的磺脲类药物，低血糖发生率较高。磺脲类药物的低血糖反应容易发生在肝肾功能不全、老年人及进食少的患者中。目前所有的磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证，不同的磺脲类药物经肾脏排泄比例不一，针对不同程度的肾功能不全患者可使用的磺脲类药物种类不同。

1.2.1 第一代磺脲类 第一代磺脲类药物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，对磺脲类受体的亲和力低、脂溶性差、细胞膜通透性差、降糖作用弱，需口服较大剂量（几百毫克以上）才能达到降糖效果。甲苯磺丁脲作用持续6～12 h，t1/2为4.5～6.5 h，低血糖反应多见于老年患者。氯磺丙脲排泄较慢，作用持续24～48 h 以上，t1/2约25～60 h，高龄可使药物t1/2延长，从而引起持久而严重的低血糖和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH），老年患者应避免使用。第一代磺酰脲类药物已渐被第二代磺酰脲类药物取代。

1.2.2 第二代磺脲类（1）格列本脲：格列本脲是作用强度最大的一种磺脲类药物，其蛋白结合率高，肝脏代谢和肾小球排除的速度较低，持续作用时间长达24 h，药物血浆t1/2为10 h，低血糖反应多发，尤其在伴有肾功能不全的老年患者中。老年患者如需联用磺脲类药物，宜选用降糖作用温和、时间短、低血糖风险小的磺脲类药物，避免使用格列本脲［11］。另外应特别注意一些中药降糖药，如消渴丸这种中西药复方制剂含有格列本脲，常被误认为是纯中药而忽略其降糖作用导致严重低血糖。（2）格列齐特：格列齐特口服3～4 h 可达血浆峰值，t1/2为10～12 h。几种格列齐特缓释片由于缓释材料的不同，药动学性质不一，服用后约6～20 h 达稳定状态，清除t1/2约为12～20 h。格列齐特降糖作用强度低于格列本脲，低血糖风险相对较小，因此更适用于老年患者［12］。研究显示，格列齐特缓释片与常规剂型的治疗效果相似，而低血糖风险更小［13］。（3）格列吡嗪：格列吡嗪普通片吸收起效快，达峰时间为1～2 h，维持降糖作用10 h 以上，t1/2为2～7 h，为短效制剂；格列吡嗪缓释片6～17 h 达峰，t1/2为6～13 h，为长效制剂；格列吡嗪控释片口服2 h 以后，开始稳定释放有效成分可维持约8 h，之后释放速度逐渐下降，至服药后约16 h 释放完毕，吸收入血的格列吡嗪t1/2为2.5～4 h。格列吡嗪降糖作用虽强，但峰值持续时间短为1～3 h，因此出现低血糖的机会较小，格列吡嗪普通片和缓释片偶见低血糖，有研究发现控释片低血糖发生率低于普通片。（4）格列喹酮：格列喹酮与格列吡嗪同属短效药物，其降糖作用较弱，口服2～2.5 h血药浓度达到峰值，作用时间持续2～3 h，t1/2为1.5 h，低血糖发生率低。格列喹酮是磺酰脲类降糖药中唯一主要不从肾脏排泄的药物，只有5%经肾排出，95%经肝胆排泄。因此，格列喹酮特别适用于糖尿病肾病早期等轻中度肾功能不全者，严重肾功能不全时仍应改用胰岛素为宜。

1.2.3 第三代磺脲类 格列美脲的胰外作用较强，可加强葡萄糖的利用和清除并减少胰高血糖素的分泌。格列美脲口服吸收迅速完全，2～3 h 达血浆峰浓度，t1/2为5～8 h。其与磺脲类受体结合和解离速度快，既降低血糖又减少胰岛素的分泌，低血糖发生率少，但肝肾功能不全者仍需注意。

2 中度风险

非磺脲类胰岛素促泌剂格列奈类，目前国内上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，t1/2分别为：1 h、1.5 h、1.2 h。格列奈类既不会独立对胰岛素的释放进行刺激，也不会生物合成胰岛素类似物，为短效胰岛素促泌剂，只依照葡萄糖的变化促使胰岛素的早时相分泌从而降低血糖，与生理状态下的胰岛素分泌相似。因此需在餐前即刻服用，具有吸收快、起效快，时间短的特点。与磺脲类药物相比，格列奈类药物降糖强度相似，低血糖反应仍较为常见但风险相对更小。当二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时，可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。

3 低风险

此类药物单独使用一般不会导致低血糖，但应注意与其他降糖药物尤其是胰岛素和胰岛素促分泌剂联用时仍可引发低血糖。二甲双胍不刺激胰岛β-细胞，t1/2短为1.5～1.8 h，对正常人几乎无降糖作用；α-糖苷酶抑制剂主要抑制复杂碳水化合物和双糖的分解和消化从而降低餐后血糖，单独使用不会发生低血糖，联用其他药物发生低血糖时，应及时给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效；胰岛素增敏剂主要提高胰岛素敏感性，罗格列酮和吡格列酮峰值作用时间较短分别为1 h 和3～4 h；二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂与胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂均通过升高内源性GLP-1 的水平，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌；SGLT2 抑制剂促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖水平，作用机制不依赖胰岛素，降糖效果与二甲双胍相当。

4 小 结

在降糖治疗中，预防糖尿病患者出现低血糖至关重要。针对老年人及肝肾功能不全者，应选择适宜药物，避免联用同类降糖药物；使用胰岛素和胰岛素促泌剂应从小剂量开始，逐渐加量，谨慎调量；改用不同的口服降糖药物，亦应从小剂量开始，以避免前后药物累加作用引发低血糖；使用长效降糖药如PZI、格列本脲等若发生严重低血糖，得到纠正后应继续观察2～3 d，以预防低血糖再次发生；另外应注意与降糖药联用时可增加低血糖风险的药物如：普萘洛尔、奎宁、氯霉素、胍乙啶、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、羟保泰松、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类、氟康唑、雷米普利等。