胰岛素药物稳定性的影响因素及对策分析

李颖，惠蓉，张艳，鲁文菊

胰岛素是含有蛋白质和肽类激素、开启后可多次使用的一种多剂量注射药物［1－2］，是治疗糖尿病的主要药物，既可调节血糖又能促进机体代谢［3］。胰岛素的药物稳定性是决定糖尿病患者治疗效果的关键因素，包括物理稳定性(如温湿度等影响胰岛素的活性)、化学稳定性(如氧化水解等反应导致胰岛素化学降解) 和生物稳定性(如微生物的滋长加速胰岛素腐败)［4］，任何一种稳定性被破坏均会造成胰岛素的效价降低。目前我国仍有部分研究对胰岛素的药物稳定性认识不足，保存、使用和管理不规范，胰岛素开启后的储存时间备受争议，过去的研究主要集中于所有药物制剂稳定性，忽略了胰岛素这类药物的特殊性。因此，本文将全面分析胰岛素药物稳定性的影响因素，从胰岛素的保存、使用和管理3 个方面提出干预性策略，旨在提升临床使用胰岛素制剂的稳定性、安全性和药物管理的规范性，为确定胰岛素开启后的有效期提供参考，确保糖尿病患者治疗效果。

1 胰岛素分类

根据作用的不同，胰岛素可分为超短效胰岛素类似物(如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素)、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素制剂及预混胰岛素制剂，其中长效胰岛素制剂包括长效胰岛素和长效胰岛素类似物(如甘精胰岛素、地特胰岛素)，预混胰岛素制剂包括预混胰岛素和预混胰岛素类似物(如预混赖脯胰岛素25、预混门冬胰岛素30)［5］。

2 启用后的安全使用期限

不同条件下胰岛素的药物稳定性决定其开启后有效期长短不一，即从1 周到1 个月不等。(1)7～10 d 为有效期的研究如下:范栩妃等［6］采集82 瓶开启后的胰岛素标本，检测7 d内、8～15 d、16～28 d 三个时间段及不同抽吸频率的细菌培养阳性率，得出胰岛素启用后安全期为7 d;戴光惠等［7］收集医院内正在使用的96 瓶胰岛素作为研究样本，进行不同时间不同温度下的细菌性检测，结果7 d 内启封的胰岛素注射液无菌;官华芳［8］在治疗室空气达标、4～8 ℃冰箱保存及无菌条件下，取42 支胰岛素，分别按每天抽吸2 次、4 次、6 次、8 次、10 次、12 次的频率分为6 组，每天同一时间对各组样本进行细菌检测，比较实验组与对照组的细菌阴性、阳性检出数量，认为多次抽吸后8 d 内使用是安全的。(2) 骆伟等［9］用高效液相色谱法做启封当天和第28 天的胰岛素高效液相色谱峰面积，结果胰岛素启用后28 d 内未出现细菌等微生物。(3) 徐贵霞等［10］在固定治疗室进行实验，按每天抽吸胰岛素2 次、5 次、10 次、20 次、30 次分5 组，每天各抽相同的量进行细菌培养，显示启封后胰岛素注射液抽吸共少于95 次的条件下、30 d 内用完是安全的。以上研究以速效和短效胰岛素为主。

但我国对胰岛素药物稳定性及启用后胰岛素有效期的研究存在一些问题:(1) 部分研究试验是在实验室进行，无菌条件等各种标准优于医院病区的治疗环境;(2) 还有一部分研究样本量小，代表性不足［9］;(3) 大部分研究仅用细菌检出率衡量胰岛素是否受污染，忽略胰岛素启封后含量及生物效力的变化。国外研究表明，用高效液相色谱法测定胰岛素含量变化相对科学且更加可靠［11］。虽有研究表明启封后胰岛素的药物稳定性会随使用时间的延长而降低［12－13］，但实际临床环境中存在很多影响胰岛素药物稳定性的因素，因此，仅以时间为唯一条件规定胰岛素稳定性和有效期是不科学的。

3 影响因素

3.1 物理因素—温度 胰岛素为一种肽类激素，温度是导致胰岛素变性和失活的重要因素［14］，储存温度过高(25 ℃以上)和过低(0 ℃以下) 时，胰岛素正常三维构象遭到破坏，药物稳定性均会降低［15］。但胰岛素是否需在冰箱内冷藏，不同的研究说法不一。结合临床实际、胰岛素使用说明书及相关指南可知，开启后的胰岛素可室温保存，未开封的可在2～8 ℃的冰箱里储存［16－17］。(1) 胰岛素在冰箱内低温保存时，化学稳定性小于生物稳定性，启用后反复将胰岛素置于冷热环境中更易造成胰岛素失效［18］;(2) 低温储存的胰岛素需在常温下复温0.5～1 h 后方可使用，否则，冷药液注入人体不仅会刺激肌肉紧张、加剧患者的疼痛感［19］，还会造成注射部位脂肪萎缩等不良影响，紧急情况下还会错过最佳用药时间。除非保存环境过冷过热或受较强紫外线照射，在常温下短时间内，胰岛素的药物稳定性一般不受影响。

3.2 生物因素—抽吸次数及角度 多数研究报道，随着穿刺次数增加，胰岛素注射液中会出现一定数量的不溶性微粒，污染药液。范栩妃等［6］研究1～10 次、11～20 次、＞20 次3 个抽吸频率的细菌培养阳性率，表明细菌污染程度随着抽吸频次的增加而增大。高岩等［12］在医院随机抽取正在使用的胰岛素注射液0.1 ml，进行实验室细菌培养，显示抽吸由50 次以内增至50～100 次，平均细菌污染率由27.27%上升到33.33%。

抽吸导致胰岛素药物稳定性降低的原因如下:(1) 胰岛素瓶塞经反复穿刺后，封闭性降低，多次抽吸会将引入的微粒、空气等外源性物质带入瓶内［1］;(2) 一次性注射器在使用的过程中也会带有一定量的细菌，会污染瓶内和注射器内的药液［20］;(3) 瓶塞经多次抽吸后穿刺处空隙增大，进针时易带入表面附着的微生物，增加药液的细菌阳性率［12］。另外，护士抽药时也有可能再次污染。

3.3 化学因素—药物特性及化学结构 胰岛素所含的防腐剂可防止微生物生长，影响生物分子高级结构的稳定性［21］。由《医院感染管理规范(试行) 》可知，静脉注射用的无菌液体开启后有效期为2 h，各种抽吸溶媒启用后有效时间是24 h［22］。胰岛素内含有酚类等抑菌物质，可抑制微生物生长和繁殖［9］，这是它区别于临床常用无菌液体的重要特征之一。中华人民共和国药典(2015 版) 提到抑菌剂的有效期为28 d［23］。研究表明，随着温度升高和时间延长，防腐剂的抑菌能力降低，自身也发生降解［1］，进而导致胰岛素的药物稳定性降低。

胰岛素是一种精细的蛋白质分子和多肽类药物，光照后不仅易水解，而且紫外线可催化药品并加速胰岛素的氧化分解［1，10，14］。可用无菌纱块包裹已开封的胰岛素瓶口，放进无菌盘内用两层以上的无菌治疗巾或避光纸覆盖。胰岛素由两条氨基酸链通过二硫键松散连接，剧烈震动会使二硫键断裂、分子结构遭到破坏［18］。因此，要轻拿轻放，运输和使用过程中做好减震减压防护。

4 对策分析

4.1 保存环节的建议 (1) 医院要及时监测病区环境温度，根据不同时节和时段进行调控。因为胰岛素注射液启封后在不同时间、不同季节及保存温度下，药物稳定性和细菌污染率不同，所以要实时监测、适时调整胰岛素的贮存环境，避光保存，以提升胰岛素的稳定性，确保胰岛素在室温条件下发挥最大疗效。(2) 国内学者可借鉴核磁共振(NMR) 光谱分析等新方法评估胰岛素使用前后药物稳定性的变化［24］。(3) 国外有研究报道，热稳定性也是影响胰岛素药物稳定性的重要因素之一，因此，生产商应考虑发布不同温度下胰岛素热稳定性的详细信息［25－26］，为药品保存提供参考依据。

4.2 使用环节的建议 为提升胰岛素使用过程中的生物稳定性，降低微生物对药液污染率，可以采取以下方式:(1) 护士抽药前后均用无菌乙醇棉棒消毒约1 min，抽药后立即用瓶口贴封闭瓶塞穿刺处。(2) 建议医务人员使用小号一次性针头，斜面向上与瓶塞呈60°～75°角插到根部，既减少瓶塞表面的细菌、真菌等污染物进入瓶中，又能避免针头暴露在空气中受到细菌污染［7］。(3) 使用弹性好、密闭性强、耐腐蚀的丁基胶塞，拔针后穿刺孔闭合快，减少细菌残留［9］。另外，治疗室内应做好空气消毒工作，必要时进行空气细菌检测。

4.3 相关部门管理环节的建议 (1) 医院可根据科室内患者数量及胰岛素使用剂量、频次，安排同一病区内多个患者用一支胰岛素，同时改用小包装瓶胰岛素，既能提升药物稳定性又能避免剩余的胰岛素浪费［27］。国外研究表明，用二硒化物替代胰岛素的内部二硫化物桥结构，可提高胰岛素的稳定性［28］。国内研究者可借鉴此方法，研究胰岛素的化学稳定性。(2) 将信息化技术用于胰岛素药物稳定性的监测与管理中，效果更加显著。如使用多功能胰岛素注射盒［29］:盒内设置温湿度传感器等智能设备，超过设定值即可发出报警;在胰岛素瓶身粘贴高粘度、不易掉笔迹的标识贴，标明胰岛素的开启时间及使用期限，还可将胰岛素避光保存。其功能齐全、操作方便、省时省力，降低了温湿度、光照等因素对胰岛素药物稳定的影响，既保证胰岛素的药液质量又规范了存放要求。(3) 医院或药物管理部门可以成立糖尿病专项教育小组或初级保健团队，通过会议、讲座或论坛等方式，针对胰岛素的药物稳定性开展标准化教育与针对性教育［30－32］。倡导用胰岛素注射卡记录胰岛素使用前后的药液质量、启用时消毒情况、保存环境、使用后的不良反应等项目，保证胰岛素储存的安全性和使用的精准性。医院还可考虑与胰岛素制造商及药物监管部门合作，对相关人员定期进行胰岛素药物稳定性知识的培训［33］。培训后，进行及时知识测评及阶段性评估，以巩固教育效果。(4) 还可应用品管圈活动提高胰岛素存放合格率，间接提升胰岛素的药物稳定性［34－35］。选定10～20 名不同职称的医务人员组成一个团队;全体成员集思广益、发挥头脑风暴，确定提升胰岛素药物稳定性的主题活动，进行过程的检查追踪及活动效果评价，找出优化策略。促进医院建立一套有效的质量控制体系、制定统一的胰岛素保存标准与定期检查制度，为保障胰岛素药物稳定性把好质控关，促进药物的规范使用与管理。

5 小 结

胰岛素的药物稳定性包括物理、生物及化学稳定性，受温湿度、抽吸角度及次数、药物自身性质、光照、震荡等多种因素影响。启封后的胰岛素储存时间越长、抽吸次数越多，污染率越高。本文从保存、使用和管理3 个环节提出优化策略，以提升胰岛素的药物稳定性。28～30 d 为胰岛素开启后最大的储存期限，但医院最好在合用小瓶胰岛素的前提下7～10 d 内用完。接下来国内医疗卫生事业单位应重视胰岛素热稳定性、生物效价测定新方法及智能储存设备研制等方面的研究，为提升胰岛素的药物稳定性提供方法和技术支持，保障临床合理安全用药。