塞来昔布联合钙剂及骨化三醇降低唑来膦酸不良反应

郑锦泉，郑明

作者单位:350122 福州市，福建中医药大学(郑锦泉)350007 福州市第二医院骨科七区(郑明)

骨质疏松症是由于多种因素导致骨密度下降，骨微结构破坏，容易导致脆性骨折的全身性骨病。随着社会人口老龄化的发展，原发性老年性骨质疏松症发病率呈上升趋势。唑来膦酸注射液(依固) 作为第三代双膦酸盐制剂治疗原发性老年骨质疏松症的疗效得到临床的广泛认可，但唑来膦酸急性不良反应发生率较高，主要表现为发热、全身肌肉骨骼疼痛、恶心呕吐、流感样症状、头晕头痛、心悸、皮疹等。本文分析静脉滴注唑来膦酸导致急性期不良反应的机制，观察静脉滴注唑来膦酸前1 周应用塞来昔布联合钙剂及骨化三醇预防、降低不良反应发生率及严重程度的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013 年1 月－2019 年7 月福州市第二医院骨科七区资料记录完整的严重原发性骨质疏松症患者47 例，均伴有1 次及多次骨质疏松脆性骨折。男1 例，女46 例;年龄54～94 岁，中位年龄78.5 岁。

1.2 病例选择标准 (1) 纳入标准:根据世界卫生组织推荐的原发性老年性骨质疏松症诊断标准，双能X 线骨密度检测(DXA) T 值≤－2.5;伴有脆性骨折一次或多次;对双膦酸盐无过敏史;血清钙≥2.0 mmol/L;内生肌酐清除率(CCr) ≥35 ml/min。(2) 排除标准:对双膦酸盐过敏;低钙血症;肾功能不全;CCr ＜35 ml/min;使用唑来膦酸前未规律服用塞来昔布、钙剂及骨化三醇者。

1.3 治疗方法 入院前1 周规律服用塞来昔布(江苏正大清江制药有限公司生产，国药准字H20133228) 0.2 g，每天2 次;米格列奈钙片(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字H20120019)800～1 200 mg，每天2 次;骨化三醇(青岛正大海尔制药有限公司生产，国药准字H20030490) 0.25 μg，每天2 次。入院查血常规、生化全套、CCr。入院后给予唑来膦酸注射液(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20041346)4 mg 用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml 稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15 min，每3～4 周给药1 次或遵医嘱，嘱患者治疗期间多饮水。

1.4 观察指标与方法 观察静脉滴注唑来膦酸过程中及输液后3 d 内有无发热、全身肌肉骨骼疼痛、恶心呕吐、流感样症状、头晕头痛、心悸、皮疹等不良反应，并记录不良反应发生的例数及严重程度。体温记录使用腋下温度计，低热为体温37.3～38 ℃，中热为体温38.1～39 ℃，高热为体温39.1～41 ℃。全身肌肉疼痛程度根据疼痛数字分级法(NRS) 进行评价，0 为无痛，10 分为剧痛，记录患者自述疼痛的严重程度。

2 结果

静脉滴注唑来膦酸静脉后，47 例患者发生不良反应7 例(14.89%)，发热4 例，其中低热3 例，中热1 例，无高热;全身肌肉疼痛2 例，NRS 评分3～5 分;胃肠道不良反应病1 例，主要表现为恶心呕吐，呕吐胃内容物，频率1～2 次，无腹痛、腹泻等不适。47 例患者均未发生严重并发症，不良反应均为一过性，经对症处理后即可好转。

3 讨论

随着社会人口老龄化的发展，原发性老年性骨质疏松症发病率呈上升趋势，严重影响老年人的生活质量。目前，治疗原发性老年性骨质疏松症的药物主要为钙剂联合活性维生素D的基础补充剂、抗骨吸收药物和促骨形成药物［1－2］。抗骨吸收药物中双膦酸盐为临床常用的一线药物，唑来膦酸作为第三代双磷酸制剂在国内上市以来治疗原发性老年性骨质疏松的疗效得到广泛的临床认可，其用药次数少(每年1 次，连用3～5 年)、作用时间长、疗效显著的特点更得到临床医师青睐。但临床应用中，唑来膦酸的急性不良反应发生率较高，甚至出现严重发热、全身疼痛的症状，需住院治疗，造成临床医师对使用唑来膦酸治疗骨质疏松症产生恐惧感［3］。因此，降低唑来膦酸治疗老年性骨质疏松的不良反应发生率及其严重程度具有重要的临床意义。

唑来膦酸的急性期反应为原发性老年性骨质疏松患者首次使用唑来膦酸后3 d 内发生的急性不良反应，主要表现为发热、全身肌肉骨骼疼痛、恶心呕吐、流感样症状、头晕头痛、心悸、皮疹等。国外有报道应用唑来磷酸后发生急性期反应发生率达42.4%［4］。特别是对于既往有内科病史的老年患者，静脉滴注唑来膦酸后急性期反应可诱发严重内科并发症，甚至需转入内科治疗。

发热是静脉滴注唑来膦酸后发生急性期不良反应最常见的症状，分析其机制［5］:主要由于唑来膦酸阻断FPP 合成酶后，其代谢通路上游代谢产物IPP 蓄积，从而刺激T 细胞增殖，释放炎性细胞因子，而单核细胞、巨噬细胞等细胞接触炎性因子后经诱导产生大量Cox－2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，从而引起药后炎性反应，引起患者全身发热等症状。国内文献报道使用唑来膦酸后患者发生急性期不良反应发热发生率高达66.09%～72.9%，其中低热发生率达53.7%，中热发生率达36%，高热发生率达9%～10.45%。研究认为，预防性使用非甾体抗炎药者急性期反应发生率显著低于未预防使用非甾体抗炎药者。塞来昔布可选择性抑制Cox－2，对Cox－1 合成酶几乎不抑制，且对胃肠道不良反应小。所以，预防使用塞来昔布降低唑来膦酸不良反应发生率及严重程度具有临床意义。

部分老年患者使用唑来膦酸后出现严重全身肌肉骨骼疼痛等症状。唑来膦酸在治疗骨质疏松症时可在短时间内抑制骨质吸收，造成血钙水平迅速下降，导致全身肌肉骨骼等不良反应。而骨化三醇为活性维生素D 促进肠道及肾脏对钙的吸收，可迅速补充血钙水平。使用唑来膦酸后患者发生急性期不良反应肌肉骨骼疼痛发生率高达47.7%。虽然静脉滴注唑来膦酸前补充钙剂和维生素D 并不能有效减少急性期不良反应。钙剂使用史及骨化三醇使用史与急性期不良反应发生率无相关性。而本研究纳入的47 例首次静脉滴注唑来膦酸的骨质疏松患者入院前1 周使用的钙剂及骨化三醇剂量推荐为大剂量用药，并且使用的为活性维生素D。李萍等［4］采用Meta分析未明确钙剂及骨化三醇的使用史与静脉滴注唑来膦酸后发生急性期反应的相关性，表明在静脉滴注前预防应用钙剂、降钙素并不能减轻静脉滴注唑来膦酸引起的全身疼痛不良反应。所以，静脉滴注唑来膦酸前预防使用足量钙剂联合活性维生素D 等与急性期不良反应的关系有待进一步研究证实。本研究纳入的47 例首次静脉滴注唑来膦酸的骨质疏松症患者，使用药物前需检测患者血清钙水平，若低于正常水平，需给予静脉滴注葡萄糖酸钙等处理，结果显示使用唑来膦酸后全身肌肉疼痛发生率较相关文献发生率大大减低。所以，本研究支持在使用唑来膦酸前给予足量钙剂及骨化三醇对降低急性期不良反应有临床意义。

少数老年患者静脉滴注唑来膦酸后出现恶心、呕吐等胃肠道不适等症状，其出现胃肠道不良反应机制尚未有相关文献阐明。国内文献报道使用唑来膦酸后患者发生急性期胃肠道不良反应发生率达1.74%～1.9%。本研究出现胃肠道反应达2.13%，与相关文献报道相近，但本研究患者入院前1 周预防使用塞来昔布，患者出现恶心呕吐是否与非甾体类抗炎药相关有待进一步研究。对塞来昔布和非选择性非甾体抗炎药进行用药安全分析中认为，与非选择性非甾体抗炎药相比，塞来昔布具有较低的胃肠道药物不良反应。

综上所述，静脉滴注唑来磷酸后急性期不良反应发生率较高，静脉滴注前1 周使用塞来昔布联合钙剂及骨化三醇可降低不良反应发生率及严重程度，值得在临床中推广应用。