儿童新型冠状病毒肺炎治疗药物的合理应用及药学监护

苏英，张宗林，李俊生，郝国祥，苏乐群，曹静，赵维,

(1.山东大学，山东济南 250001；2.临沂市人民医院，山东临沂 276000；3.山东第一医科大学第一附属医院，山东济南 250014)

新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)即严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，其导致的疾病被世界卫生组织(WHO)正式命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)。2020年3月11日，WHO宣布COVID-19进入全球大流行状态。随着SARS-CoV-2在全球蔓延，相关研究越来越多。初期报道以中老年患者为主，儿童患者相对较少。2020年1月20日，1例10岁男童确诊，成为首例儿童SARS-CoV-2感染患者，随后COVID-19患儿确诊数量逐渐增加，患儿年龄越来越小，最小的1例仅生后30 h，与成人比较，儿童患者大多症状较轻，重症和危重病例(5.9%)少于成人(18.5%)[1]。一项针对72 314例患者的研究表明，确诊的COVID-19患者中，<10岁和10～19岁患儿分别各占1%[2]。目前报道的儿童COVID-19病例远少于成人，但儿童免疫力低、认知能力不足，对于儿童患者，临床需特别关注。国内外先后发布了一系列COVID-19诊疗指南、专家共识和临床研究[3-5]。与成人比较，儿童患者数量相对较少，治疗经验不足。本文结合各指南、专家共识、儿童患者特点、现有临床研究结果及诊疗经验，就儿童COVID-19的药物治疗和药学监护进行总结，以优化儿童患者的治疗效果。

1 抗病毒治疗

目前，尚无针对儿童的特效抗SARS-CoV-2感染治疗药物，基础治疗主要包括注意休息、加强营养、维持水电解质和酸碱平衡及对症支持治疗等，避免继发感染及并发症发生。有研究[6]推测对其他RNA病毒治疗有效的药物可能对SARS-CoV-2感染有效，治疗方法多来自中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)及重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的临床治疗经验。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[7]中推荐可试用的抗病毒药物在儿童患者的使用剂量、疗程、安全性和有效性尚待进一步探索。

1.1 干扰素

干扰素(interferon，IFN)为广谱抗病毒药物。α-干扰素(IFN-α)属于Ⅰ型IFN家族，可有效控制机体病毒感染。SARS-CoV-2感染患者早期使用IFN-α雾化有助于降低病毒载量、减轻临床症状、缩短病程。

根据我国使用IFN-α治疗儿童病毒感染性疾病的临床经验，病毒性肺炎患儿使用雾化吸入干扰素治疗可获得较好疗效。雾化吸入治疗药物微粒可直达肺部病灶部位，与注射用药比较，药物在病灶部位停留时间更长，全身不良反应更少。《儿童新型冠状病毒感染诊疗方案(重庆医科大学附属儿童医院试行第二版)》[8]推荐IFN-α雾化吸入用法为20万～40万IU/kg或2～4 μg/kg，加灭菌注射用水2 mL，雾化吸入，2次/天，疗程5～7 d。考虑部分患儿雾化吸入治疗后会出现刺激性咳嗽，增加交叉感染风险，《广东省儿科新型冠状病毒肺炎诊疗专家共识》[9]不建议雾化治疗，推荐使用IFN-α喷剂吸入，不建议新生儿患者使用IFN-α。

我国现无IFN-α吸入用制剂，临床常用注射剂作为雾化制剂使用，属于超说明书用药：(1)IFN-α注射剂雾化后颗粒大小、理化性质、肺部吸收量等均无具体数据[10]；非雾化吸入制剂药物粒径不能达到雾化制剂要求，无法及时清除，还可能沉积于肺部，增加肺部感染发生率。(2)IFN-α为蛋白质，分子量为15 000～21 000 Da，需2～8 ℃避光保存，稳定性较差，雾化吸入治疗无法保证药物稳定性，尤其是在超声雾化时，剧烈震荡可使雾化容器内温度增加，不利于保证其稳定性，可导致IFN-α加热变性，推荐使用喷射式雾化器雾化IFN-α。(3)从药剂学角度考虑，亦不建议注射剂用于雾化吸入使用，因注射剂使用的辅料吸入用药后有诱发哮喘发作的风险。

IFN-α用药过程中需密切观察是否出现甲状腺功能异常、流感样症状等不良反应。药物需2～8 ℃避光保存，已开启药品不得分次使用。雾化过程中需提醒患者避免接触眼睛，雾化治疗结束后，及时用湿毛巾擦脸或用温水洗脸，以清除面部残留药物，有抗菌药物过敏史患者应谨慎使用，初次用药过程中需严密监护。儿童患者年龄较小，部分患儿可能对雾化吸入给药方式不配合或产生恐惧心理，临床药师应注意监护用药过程中患儿反应，如患儿出现抵触情绪、哭闹或频繁咳嗽应暂停用药，避免刺激引起呕吐窒息，雾化前30 min尽量不进食。

1.2 洛匹那韦/利托那韦

目前，在成人COVID-19患者中，洛匹那韦/利托那韦的抗病毒效果仅能通过个案和部分回顾性研究得以证实，安全性和有效性尚待进一步明确。有研究[11-12]显示，洛匹那韦/利托那韦治疗SARS和MERS的效果主要显现于早期应用，可明显减少冠状病毒在患者体内的增殖，降低病死率和插管率，改善预后，若错过早期治疗窗，晚期应用并无显著疗效。《儿童2019冠状病毒病(COVID-19)诊疗指南(第二版)》[3]建议用法：体质量7～15 kg，推荐剂量(12 mg/3 mg)/kg；体质量15～40 kg，推荐剂量(10 mg/2.5 mg)/kg；体质量>40 kg，按成人剂量400 mg/100 mg。每天2次，疗程1～2周。

洛匹那韦/利托那韦片剂服用时须整片吞咽，不可掰开、咀嚼或压碎。口服溶液须与食物一起服用，可增加药物生物利用度。儿童患者需注意监护用药剂量，根据患儿体质量，计算合适用量。由于片剂不能掰开分剂量给药，应选用口服溶液，方便量取合适剂量。一项回顾性分析[13]显示，洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19患儿的不良反应发生率为54.54%，其中腹泻发生率为45.45%。在临床治疗中需监护患儿药物相关的腹泻、恶心呕吐、肝功能损害、贫血、白细胞减少及超敏反应等不良反应发生情况。对低血钾或先天性QT间期延长综合征患儿需慎用洛匹那韦/利托那韦。临床治疗过程中还需监护洛匹那韦/利托那韦与其他药物是否存在相互作用，洛匹那韦均由肝脏CYP3A4代谢，利托那韦是细胞色素P450家族中CYP3A4的强抑制剂，与临床常用的多种药物具有广泛的相互作用。如抗感染药物中的伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、大环内酯类抗菌药物(除阿奇霉素外)、环丙沙星及利福平等，与以上药物联用时应注意加强监护或根据血药浓度调整药物剂量。

1.3 利巴韦林

利巴韦林为广谱抗病毒药物。有研究[14]表明，从利巴韦林用于SARS和MERS的临床证据和治疗经验方面分析，利巴韦林可降低患者病死率，联合干扰素、洛匹那韦/利托那韦的疗效优于单药治疗，且在入院48 h或确诊后即开始使用获益高于临床症状出现6～14 d开始使用。虽然利巴韦林在SARS治疗中有成功的案例，但也有不少负面报道。一项回顾性分析[15]显示，利巴韦林治疗SARS时，溶血性贫血等不良反应明显，亦不能明显降低病死率和气管插管率。因此，利巴韦林用于治疗SARS-CoV-2感染的有效性及安全性、儿童适宜剂量、疗程及作用机制还需临床研究进一步证实。对儿童患者更需慎重对待，重症患儿可酌情考虑。

有研究[16]显示，静脉注射利巴韦林可有效清除患者体内病毒，COVID-19相关诊疗指南也推荐使用注射液。在SARS诊疗方案中，有口服大剂量利巴韦林用于治疗SARS的经验，但需重点监护用药安全性。<6岁儿童患者剂型剂量尚未明确，可推荐使用注射剂或气雾剂。《儿童2019冠状病毒病(COVID-19)诊疗指南(第二版)》[3]推荐用法：或可加用利巴韦林静脉输注，每次10 mg/kg(最大量500 mg)，2～3次/天。根据治疗SARS的经验，一项研究[17]对儿童SARS-CoV-2感染患者推荐大剂量利巴韦林的治疗方案，但该研究也指出，根据既往资料，患者利巴韦林每日用量与血红蛋白下降幅度相关，但与累积总用药量及用药疗程无关，因此亦建议应用小剂量治疗。

利巴韦林常见不良反应包括贫血、乏力等，其在血细胞内半衰期较长，长期连续用药易过度蓄积，导致造血功能抑制、溶血、心肌损害等不良反应，应避免应用于合并心脏疾病的儿童患者。大剂量或长期使用的患者应定期进行血液生化、血常规、血红蛋白检查。利巴韦林在国外主要用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染，其不良反应较多，说明书中附有黑框警示。对于儿童患者，国外说明书提示有自杀及抑郁倾向的风险，因此在儿童患者中应加强监护，避免超适应证用药。此外，儿童患者用药依从性差，患儿家属应按规定的用药频次给药，而不是为了提高儿童患者用药依从性将一日用量一次性给予。建议利巴韦林不与干扰病毒复制的药物在同一时间联用，间隔1.5～2 h后用药为宜，因干扰病毒复制药物可降低病毒的复制效率[18]。利巴韦林口服时与食物同服，可在热退24 h后停药，若连用4 d无临床疗效，应停用。

1.4 阿比多尔

2006年阿比多尔在中国获准上市，为合成广谱抗病毒药物，具有免疫增强作用。有研究[19-21]表明，阿比多尔对RNA病毒的疗效优于DNA病毒，且阿比多尔可产生类似干扰素的免疫调节作用，通过激活巨噬细胞和调节炎症因子水平，达到抗病毒作用。初步体外细胞试验结果显示，阿比多尔在10～30 μmol/L浓度下，与对照组比较，有效抑制冠状病毒量可达60倍。现已列入新版诊疗方案[7]中。但由于阿比多尔在成人COVID-19患者中使用的安全性和有效性需进一步明确，因此未推荐在儿童COVID-19患者中应用，仅《儿童2019新型冠状病毒感染的诊断与防治建议(试行第一版)》[5]提到，患者合并流感病毒感染时可使用。一项俄罗斯的研究[22]显示，1～14岁流感患儿可安全使用阿比多尔。国内阿比多尔说明书尚无儿童用药推荐，儿童患者阿比多尔用法[23]：1～2岁，10 mg/(kg·d)；2～6岁，每次0.05 g，每天3次；6～12岁，每次0.1 g，每天3次。

阿比多尔在临床已应用多年，药品说明书及相关文献[24]显示其不良反应发生率约6.2%，包括恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高等。窦房结病变或功能不全患者应慎用。阿比多尔与茶碱联用时应注意监测茶碱的血药浓度，避免不良反应的发生。

2 抗菌药物治疗

一项针对99例COVID-19患者的回顾性研究[25]显示，重症COVID-19患者合并细菌和真菌感染，99例患者中疑似合并细菌感染1例，疑似合并真菌感染5例。因此，儿童COVID-19患者应严格限制早期缺乏细菌感染指征时联合使用广谱抗菌药物。普通型COVID-19患儿无需常规使用广谱抗菌药物，重型和危重型患儿，前期可能因使用激素治疗存在免疫抑制情况，应积极进行微生物标本送检，高度怀疑合并细菌或真菌感染者，在留取样本后可进行抗菌药物治疗。经验性治疗以覆盖社区来源的常见病原体为主，入院后继发感染的抗菌药物选择应重点区别。在抗菌药物临床应用原则指导下，合理选用抗菌药物治疗，并根据药物敏感试验结果和临床疗效及时调整。

儿童具有特殊生理特点，脏器功能尚未发育完全，多种药物的联合应用反应较成人敏感。肝脏代谢药物的能力较成人低，药物半衰期较成人延长，药物在体内易累积，药物浓度和不良反应增加。因此，在抗菌药物应用方面需全面结合患儿感染、病理生理状态及病原菌种类、药物药动学特点，选择合适的抗菌药物，在保证药物疗效的同时，尽量减少联合用药数量，降低不良反应发生率。<18岁患儿禁用喹诺酮类抗菌药物，因其对骨骼发育存在不良影响。氨基糖苷类药物具有耳、肾毒性，亦应避免使用。临床药师应加强对患儿的用药监护，尽可能减少药物不良反应和耐药性的产生，以保证患儿用药安全。

3 免疫调节治疗

3.1 糖皮质激素

在病毒性肺炎的治疗中，糖皮质激素的应用存在一定争议。对于冠状病毒感染，在2003年SARS流行时，糖皮质激素曾被用于治疗重症患者，有研究[26]显示糖皮质激素可降低病死率和缩短住院时间。但也有研究[27-28]表明，应用糖皮质激素并不能显著改善预后，不会降低病死率，反而使病毒清除时间延长。

近期有研究[29]显示，根据现有糖皮质激素治疗SARS和MERS的证据，糖皮质激素用于治疗COVID-19的临床证据有限，不支持使用。有研究公布针对COVID-19的研究结果，128例患者中45%接受了类固醇激素治疗，但并没有明显疗效[30]。基于以上研究文献及可能产生的危害，除外特殊原因，糖皮质激素在SARS-CoV-2感染患者中应避免常规使用，严禁用其退热。儿童患者使用激素类药物更应谨慎，儿童COVID-19诊疗指南均不推荐使用糖皮质激素。因此，儿童SARS-CoV-2感染需严格把握用药指征，早期及轻型患儿不建议使用激素治疗，重型、危重型患儿可根据病情进展情况酌情考虑短期内(3～5 d)小剂量使用[甲泼尼龙 1～ 2 mg/(kg·d)]，特殊情况下可适当增加剂量和延长给药时间。

糖皮质激素使用过程中，应密切监护其可能带来的相关并发症，如精神症状、糖尿病和病毒清除延迟等，监测血糖、血压、电解质及中枢神经系统症状。激素的不良反应主要由疗程决定，故指南[3]和诊疗方案[8]均建议重症患者短疗程治疗，阶梯递减，一般控制在3～5 d。

3.2 静脉注射人免疫球蛋白

静脉注射人免疫球蛋白具有免疫调节和免疫替代双重作用。静脉输注后可增强机体抗感染能力，迅速提高患者血液免疫球蛋白水平。轻症患儿不建议使用，重型和危重型患儿发生严重全身炎症反应综合征，可酌情使用，但目前疗效不明确，尚需进一步评价。《儿童2019冠状病毒病(COVID-19)诊疗指南(第二版)》[3]推荐剂量为1.0 g/(kg·d)，连用2 d，或0.4 g/(kg·d)，连用 5 d。《儿童2019新型冠状病毒感染的诊断与防治建议(试行第一版)》[5]推荐剂量为0.2 g/(kg·d)，静脉滴注，疗程3～5 d。可根据患儿病情严重程度，酌情使用。最新出版的《新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识》[31]推荐儿童重型、危重型病例可酌情给予静脉滴注丙种球蛋白10 g/(kg·d)，疗程3～5 d。

静脉注射人免疫球蛋白价格较高，且与其他药物存在明显相互作用，故应单独输注。过敏体质或有药物过敏史患者慎用，有IgA抗体的选择性IgA缺乏者及对人免疫球蛋白过敏者禁用。静脉注射人免疫球蛋白用于免疫调节时应足量给药，由于患儿年龄及体质量存在差异，用量应个体化，临床应注意监护患儿用药剂量及疗程是否适宜。

4 对症治疗

儿童COVID-19患者以发热和咳嗽较常见，可伴有全身症状如乏力、腹泻等临床表现。有研究[32]显示，儿童COVID-19患者临床症状为发热者65%(热程1～9 d)、咳嗽者45%、腹泻者10%、乏力者10%。临床治疗过程中发热患儿应及时予以降温，可采用温水擦浴、退热贴等降温法，体温>38.5 ℃伴明显不适者，可使用退热药物。WHO推荐临床使用广泛且安全性较高的退热药物为对乙酰氨基酚和布洛芬。

4.1 对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚可用于成人和>3个月的儿童，每次10～15 mg/kg，口服。儿童单次最大剂量15 mg/kg，每 4 h 一次，每天最多4次。

对乙酰氨基酚主要以胃肠系统的不良反应为主，用药时需监护患者是否出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道不适症状。对乙酰氨基酚正常剂量的使用安全性高，但超量使用可导致肝损伤，应定期复查肝功能。蚕豆病(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的一个类型)患者不能使用对乙酰氨基酚，可选用布洛芬。喂药困难的患儿可选用经肛门给药剂型，避免呕吐或夜间叫醒哭闹。儿童患者还需注意避免联用含对乙酰氨基酚的复方药物，如氨酚黄那敏颗粒、氨酚烷胺颗粒等。

4.2 布洛芬

布洛芬是WHO及美国食品药品监督管理局(FDA)唯一共同推荐的儿童用退热药，可用于成人和>6个月的儿童患者，每次5～10 mg/kg，口服；儿童单次最大剂量10 mg/kg，每 6 h 一次，每天最多4次，连续使用不超过3 d。

布洛芬混悬液服药前需先摇匀。虽是公认的首选儿童退热药，但也有儿童使用布洛芬后发生不良反应的报道。有研究[33]显示，儿童使用布洛芬后常见不良反应包括皮肤及其附件损害、消化系统不良反应等。用药过程中应注意监护患儿是否存在皮疹、瘙痒、恶心及呕吐等不适症状，提高患儿用药依从性。患儿有脱水、肾脏功能受损、哮喘等症状亦需谨慎使用。布洛芬常规剂量使用安全，过量服用易导致肾损伤，临床应注意监测肾功能。

对乙酰氨基酚和布洛芬为患儿常用退热药物，均有较好的退热效果，可在短时间内使体温恢复正常。布洛芬较对乙酰氨基酚的药效时间更长，不良反应更少，可减少患儿服药剂量和用药次数[34]。有研究[35]显示，布洛芬可使血管紧张素转化酶2(ACE2)水平增加，而ACE2也是SARS-CoV-2感染人体细胞的结合位点。因此推测布洛芬可能加重COVID-19患者的病情，但目前尚无明确的临床研究证实。人类对SARS-CoV-2感染的认识仍然十分有限，理论推测布洛芬可能加重SARS-CoV-2感染患者病情，患儿退热时建议首选对乙酰氨基酚。过敏患者可谨慎使用布洛芬，需严密监护。

5 小结

儿童是SARS-CoV-2感染患者中的特殊群体，COVID-19疫情暴发期间儿童患者的诊断、治疗、监护在一定程度上与成人存在较大差异。儿童免疫力较低且目前针对儿童SARS-CoV-2感染的相关研究不充分，在尚无特效治疗药物的情况下，基础治疗基础上积极防治并发症及继发性感染是目前较为适宜的选择。由于儿童特殊的生理特点，各脏器及功能尚未发育完全，药物吸收、分布、代谢、排泄均与成人不同，更易产生用药安全隐患，轻微不良反应对于儿童患者可能就是毒性反应。因此，对于儿童患者，尤其是婴幼儿、新生儿及有基础疾病患儿，更需积极监护用药过程，保证药物品种选择及用法用量的合理性。临床药师应做好药学监护和用药教育，提高患儿用药依从性,保证用药安全，总结相关资料和临床经验，为儿童SARS-CoV-2感染的治疗提供更多的经验和参考。