磷酸奥司他韦致儿童血尿1例

王松，肖志勤，叶荣明

(重庆市儿童福利院儿康医院，重庆 400055)

1 病例资料

患儿，女，2岁4个月，体质量13 kg，2019年11月 5日因“发热1 d”于重庆市儿童福利院儿康医院儿科门诊就诊，患儿既往身体健康，否认肝肾炎、结核、血液病、免疫性疾病史，否认药物、食物过敏史。入院前1 d开始发热，为中低热，伴鼻塞、烦躁不安，无寒颤、抽搐、惊跳，偶有咳嗽、清涕，无呕吐、腹胀、腹泻。患儿精神、饮食欠佳，大小便未见明显异常。予以物理降温后仍反复发热，未给予药物治疗。血常规：白细胞计数(WBC)7.19×109/L、中性粒细胞(NEU)百分比56.9%、淋巴细胞(LYMPH)百分比35.9%、血清淀粉样蛋白(SAA)41.87 mg/L及C反应蛋白(CRP)10 mg/L。采集咽拭子检测甲型流感病毒阳性、乙型流感病毒阴性。诊断流行性感冒(甲型H1N1型流感)。门诊仅给予磷酸奥司他韦颗粒(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，15 mg×10袋，批号0651910227)30 mg，每天2次，共5 d。用药4 d后，患儿出现肉眼血尿，呈暗红色，全程尿色一致，无血块、血丝，无眼睑浮肿、少尿、夜尿增多、尿路刺激征、尿流中断、排尿困难、腹痛腹胀、皮肤紫癜等。遂于我院门诊复诊，血压正常，泌尿系统彩超显示双肾、输尿管、膀胱未见明显异常，血常规：WBC 6.4x109/L、NEU百分比35.0%、LYMPH百分比48.2%、嗜酸粒细胞(EOS)百分比12%、SAA 109.98 mg/L及CRP<10 mg/L，尿常规及沉渣检查：pH 6.0，蛋白质+，隐血+++，WBC 2个/高倍视野，红细胞(RBC)30～40个/高倍视野。肾功能检查：尿素氮(BUN)4.2 mmol/L，血清肌酐(CREA)39 mmol/L、尿酸(UA)290 mmol/L。血清肌酶、肝功能、电解质、血糖、血脂、血沉、凝血四项、尿钙/尿肌酐均正常。拟诊为血尿原因待查？考虑患儿血尿出现与磷酸奥司他韦使用具有时间相关性，可能由服用磷酸奥司他韦所致，嘱咐患儿停用磷酸奥司他韦，6 d后血尿症状明显缓解，停药2周后复查，尿常规及尿沉渣检查结果正常，随访1个月无复发。

2 讨论

本例患儿既往身体健康，无药物不良反应史，近期无食物及药物引起红色尿史，病后未服用其他药物，排除其他药物所致不良反应；无肌肉疼痛、压痛、肿胀及无力等肌肉受累情况，无WBC和(或)NEU升高等炎症反应表现，血清肌酶正常，故流感并发横纹肌溶解引起急性肾损伤可能性较小。此外，有研究[1]报道，流感病毒可通过直接破坏免疫系统功能或全身炎症反应导致急性肾损伤，但临床症状为少尿、水肿；刘清岳等[2]发现甲型H1N1型流感合并急性肾损伤，以少尿或肌酐水平升高为临床表现，均与本例患儿症状不相符，故流感病毒感染以血尿为唯一症状的急性肾损伤可能性较小。依据血尿性质判断来自肾实质，患儿无水肿、蛋白尿、高血压，无尿量减少或无尿，肾功能正常，无肾炎史，无遗传家族史，故肾小球疾病可能性较小；泌尿系统彩超排除肾血管病变、肿瘤、发育异常的可能。患儿有药物应用史、血尿症状、外周血EOS水平升高情况，故考虑肾小管-间质病变可能性大，无感染中毒症状，无结核病史，无尿路刺激征，排除细菌、结核等感染引起的肾盂肾炎，尿钙/尿肌酐结果可排除高钙尿症的可能。因流行性感冒首次应用磷酸奥司他韦口服治疗，用药4天后出现红色全程血尿，后患儿于我院门诊复诊，遵医嘱停服磷酸奥司他韦2周后患儿痊愈。根据“国家药品不良反应(ADR)监测中心ADR因果关系评价方法”对磷酸奥司他韦与血尿进行关联性评价：(1)患儿首次服用磷酸奥司他韦4 d后出现血尿，该症状与服用磷酸奥司他韦有时间相关性；(2)血尿符合磷酸奥司他韦已知的不良反应类型之一；(3)停用磷酸奥司他韦后，血尿症状迅速好转；(4)停用磷酸奥司他韦后，未再次服用，上述不良反应亦未再出现；(5)患儿未同时服用其他药物，排除药物之间存在相互作用，且排除流感病毒及其他可能引起血尿的原因。依据不良反应事件分析的5项原则，推断磷酸奥司他韦颗粒与血尿之间的关联性评价为“很可能”。

目前，针对流行性感冒的预防和治疗，磷酸奥司他韦在临床的应用越来越广泛，国家药品不良反应监测中心指出，应用磷酸奥司他韦可能出现恶心、呕吐、支气管炎、失眠、头晕、腹痛、鼻衄、耳痛、结膜炎、发红(皮疹)、皮炎及大疱疹，极少数可能出现肝炎、转氨酶升高、胰腺炎、血管性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、EOS水平升高、WBC水平下降、血尿等不良反应。药品说明书提示磷酸奥司他韦给药后主要通过转化为活性代谢产物清除(>90%)，活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄，超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。关于肾脏方面的损害，磷酸奥司他韦药品说明书无明确提示，笔者检索万方数据库、中国知网、PubMed等数据库亦未能获得该药引起肾脏损害的文献报道。

本例患儿体质量13 kg，磷酸奥司他韦用药剂量每次30 mg，每天2次，符合药品说明书和我国流行性感冒诊疗方案(2019年版)的推荐剂量。通过检索国内外相关文献，未见其导致血尿的确切机制的报道，有待进一步研究。分析原因可能为磷酸奥司他韦的毒性反应，其药品说明书提示磷酸奥司他韦被分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)，然后进行清除。一般情况下，由于活性代谢物浓度较低，对机体影响较小，当代谢物活性较强或肾功能出现障碍时，代谢物蓄积到一定程度就会导致不良反应。儿童肾功能发育不完善，药物代谢速度较成人缓慢，导致其代谢物在肾脏蓄积，而肾脏储备代偿能力较低，外周血EOS水平升高，可能造成急性过敏反应，从而引起肾脏损伤。此外，本例患儿的发热症状也加速体液丢失，未能及时补充水分，也是血尿的诱发因素。但导致血尿具体原因不明，有待从生物化学、病理生理学、药理学方面进一步研究。

本例患儿不良反应除血尿外无其他症状，未进行用药干预，停药后不良反应缓解，随访1个月无复发，说明磷酸奥司他韦引发血尿为一过性，预后良好。

目前，国内外对于磷酸奥司他韦引起的儿童血尿不良反应的报道甚少。本研究通过分析磷酸奥司他韦颗粒致儿童血尿，以警示临床医师充分认识其不良反应，若有用药指征，医师开具医嘱前应仔细询问患儿既往病史及药物不良反应史，使用过程中应密切关注患儿病情和身体状况，注意尿液监测，及时补充体液，有条件的医疗机构应监测药物体内代谢物与药物效应间关系，出现异常及时停药就诊，避免血尿发生及减轻其危害。