有些药， 晚用比早用好

张思清

注射疫苗基本上是越早越好，如新生儿乙肝疫苗常规免疫接种，在中国是新生儿出生24小时内接种。但是如果涉及用药，有些药则越晚越好。

美国明尼苏达州和威斯康星州一项流行病学调查最近揭晓，结果表明，2岁以前就使用抗生素的孩子在童年后期和成人期更有可能患上多种病症。这是对14500多名儿童的数据进行调查分析后获得的结论，这些儿童大约70%在2岁前接受过至少一种抗生素治疗。

2岁以前使用过抗生素的儿童在后来主要会产生过敏症的风险，发生皮肤湿疹风险增加15%～41%，花粉热风险升高15%～56%。并且抗生素服药疗程数越多，上述风险升高越明显。当然，过早使用抗生素的风险并不限于未来容易患过敏症，还有可能增加患肥胖症、腹腔疾病、注意缺陷与多动障碍、食物过敏和过敏性皮炎等的风险。

事实上，在这项研究结果之前，早就有研究表明，婴幼儿越早使用药物，尤其是抗生素，越容易造成生命后期的多种疾病。2016年，美国科罗拉多大学的一项研究发现，小儿2岁前使用3种或3种以上抗生素会增加他们肥胖的风险。此前的研究已经发现，对牲畜使用抗生素会增加它们的体重。现在，在人身上体现了相似的效果。

研究人员使用电子病历对1995～2013年出生的儿童进行调查，在对21714名英国儿童进行调查后发现，2岁前使用抗生素会使他们在4岁前出现肥胖的风险增加47%，4岁前使用抗生素的儿童后来发生肥胖的风险增加21%。细分起来，2岁前使用1种或2种抗生素的儿童在4岁后肥胖的风险增加了7%，而使用3-5种抗生素的儿童在4岁后肥胖的风险增加41%，使用6种或更多抗生素的儿童4岁后肥胖的风险增加了47%。但使用抗真菌药物不会增加儿童肥胖风险。

无论是按儿科还是《儿童权利公约》分类，出生至出生后30天为新生儿期，1岁以内为婴儿期或称乳儿期，2-3岁为幼儿期。事实表明，幼儿期之前用药对儿童都很不安全。尽管上述研究表明，3岁以前的幼儿期使用抗生素可能与儿童后期和成人后的种种疾病有关，但并非是因果关系，而只是有关联，也许是直接关系，也许是间接关系，其间的原因并不清楚。

但是，一些研究不約而同指出了一个重要原因，使用抗生素越早后期患多种疾病风险越高的原因可能与人体微生物正常菌群的建立有关，尤其是肠道中的正常菌群。2018年，英国纽卡斯尔大学的一项研究证明，儿童一般要到2.5岁才能建立起健康的肠道细菌系统，此后，在生命的后期肠道菌群几乎没有什么变化。如果在2岁前对孩子使用抗生素，就可能抑制或消灭肠道中的正常菌群的生长，造成肠道微生物的失衡。

在正常情况下，婴幼儿的微生物组成和多样性随着时间的推移形成了三个不同的阶段：发育期（3～14个月）、过渡期（15～30个月）和稳定期（31个月后）。一旦婴儿断奶，肠道细菌群落变化迅速，大部分双歧杆菌丧失，代之以厚壁菌门细菌。厚壁菌是典型的成年微生物，一旦停止母乳喂养，这些细菌产生的速度会非常快，从而奠定成年后菌群的基础。如果2岁以前使用抗生素，则可能会破坏这种菌群平衡关系和其他细菌的相生相克关系，给其他疾病以可乘之机。

另一方面，3岁以前对儿童用药，尤其是抗生素，也会危害儿童。因为，新生儿一些重要器官尚未完全发育成熟，对药物代谢的多种酶系统发育不足，不可能有效代谢药物，会造成药物在体内的滞留，从而对身体造成慢性和长期损害。此外，新生儿和婴儿的血脑屏障、血乳屏障发育不完善，功能不健全，许多药物包括镇静催眠药、镇痛药、全身麻醉药、抗生素（四环素、红霉素、氯霉素等）容易穿过血脑屏障，造成幼儿中毒。

遗憾的是，在世界上的所有地区，3岁以下的幼儿使用药物，尤其是使用抗生素已成为一种常见现象。上述罗切斯特流行病学项目调查的14500多名儿童就有约70%在2岁前接受过至少一种抗生素治疗。此外，世界卫生组织发布的2017年第95期简报显示，其他国家也有较大比例的2岁前儿童使用抗生素。

从2009年至2014年期间，研究人员对巴基斯坦、巴西、秘鲁、孟加拉国、南非、尼泊尔、坦桑尼亚联合共和国和印度8个国家报名参加营养不良和肠道疾病联盟出生群组研究的2134名2岁以内儿童进行了跟踪调查，一共记录了16913例抗生素使用案例（每名儿童每年平均使用4.9次），其中抗生素在南亚的使用率最高。

出血性腹泻的抗生素治疗比例为375/499（75.2%），无血便性腹泻的抗生素治疗比例为4274/9661（44.2%）。急性下呼吸道疾病中，抗生素使用比例为2384/3943（60.5%），上呼吸道疾病中，抗生素使用比例为6608/16742（39.5%）。青霉素最常用于呼吸道疾病治疗，腹泻治疗用抗生素的种类在同一地区内以及不同地区间均有所不同。

所有这些使用抗生素的2岁以内儿童平均起来，4种常见病的平均使用抗生素为54.85%。这种情况似乎显示，发展中国家比发达国家的幼儿使用抗生素要少，原因并不清楚，或许是药物的难以获得或较为昂贵，但是，全球2岁以内幼儿使用抗生素的比例至少在50%。

这种情况增添了儿童后期和未来成年后患某些疾病的较高风险，值得儿科医生和每个家庭关注。