抗肿瘤药物对肾上腺机制影响的研究进展

刘诗琦 臧玉琴 王颖梅 田文艳 综述 薛凤霞 审校

近年来，药物治疗成为肿瘤综合治疗不可或缺的方法之一，然而机体的内分泌系统对药物疗法极为敏感，且肾上腺是最易受药物毒性影响的内分泌腺。行免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPi）治疗患者可出现垂体-肾上腺功能障碍，其中肾上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI）的发生率为2.43%［1］。由于AI的临床表现具有非特异性，加之肿瘤患者症状复杂，抗肿瘤药物导致的肾上腺功能障碍成为临床工作的重大挑战。本文将对多种抗肿瘤药物对肾上腺的机制影响及研究进展进行综述。

1 肾上腺概述

肾上腺是人体重要的内分泌腺之一，包括皮质和髓质两部分。其中肾上腺皮质约占整个腺体的72%，由外向内依次为球状带、束状带和网状带，分别以分泌盐皮质激素（主要是醛固酮）、糖皮质激素（glucocorticoids，GC）和性激素为主。当肾上腺受到损伤时可发生原发性或继发性AI，多表现为疲乏、厌食、恶心和呕吐等，原发性患者可具有特征性的皮肤黏膜色素沉着，而继发性患者可出现肤色苍白。对于患者的肾上腺功能可通过检测清晨血清中皮质醇、血浆中促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hor⁃mone，ACTH）的水平，并采用快速ACTH 刺激试验进行评估，日本临床实践指南推荐ACTH刺激后皮质醇峰值＜18 μg/dL提示AI存在［2］。氢化可的松替代治疗是AI 的主要治疗方案，剂量为每日10～20 mg，并需根据病因及患者状况适时调整。

2 抗肿瘤药物对肾上腺影响的可能机制

抗肿瘤药物导致的肾上腺不良反应具体机制的研究处于起步阶段，可能包括下述几个途径（图1）。

2.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴

下丘脑室旁核合成并分泌的CRH和AVP刺激储存的ACTH释放，并活化其前体分子POMC以促进新的ACTH合成，ACTH与其受体结合启动下游相关信号通路。药物作用于上述下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）轴的任一环节，均可能通过改变CRH、ACTH等分子，间接影响肾上腺功能。

2.2 类固醇激素

ACTH与受体结合后可增加胞内cAMP的释放，从而激活PKA以促进StAR介导的胆固醇向线粒体内膜的转运。胆固醇在细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶、脱氢酶的作用下转变为各种皮质激素，其中主要终产物皮质醇通过毛细血管窗孔分泌入血，约95%皮质醇与血浆中的CBG和白蛋白可逆性结合运往靶细胞，并通过调节靶基因的转录和翻译或与特异性受体结合调控胞内信号，最终主要在肝脏进行代谢。药物可通过影响类固醇激素合成、分泌、传递，发挥效应与代谢过程中的关键物质或靶向信号转导通路的作用分子，扰乱肾上腺功能［3-4］。

图1 抗肿瘤药物对肾上腺影响的可能途径

2.3 细胞损伤

肾上腺血供丰富，抗肿瘤药物可通过破坏供血网络导致内分泌细胞缺血坏死，还可发挥细胞毒性作用直接或间接改变DNA 分子，造成肾上腺细胞的损伤甚至死亡，导致肾上腺功能紊乱［4-5］。

2.4 免疫系统

部分抗肿瘤药物可诱发机体的正常细胞与肿瘤细胞暴露共同抗原，引起同种T 细胞活化增殖，对正常组织造成免疫损伤［6］。抗肿瘤药物还可能通过影响免疫细胞、细胞因子和自身抗体等因素调节机体的体液免疫与细胞免疫功能，打破免疫反应与免疫耐受间的平衡，损伤肾上腺组织［7］。

3 抗肿瘤药物

激素类、细胞毒类、铂类、靶向药物和免疫检查点抑制剂是目前临床常用的抗肿瘤药物，其中部分药物对肾上腺功能具有一定影响（表1）。

3.1 激素类药物

激素类抗肿瘤药物主要通过与激素受体特异性结合而发挥作用，包括（抗）雌激素类、（抗）雄激素类、肾上腺皮质抑制剂等多种类型。

3.1.1 类固醇激素合成抑制剂 多种抗肿瘤药物如米非司酮（CYP21）、吡格列酮（3β-羟脱氢酶）、阿比特龙（CYP17）、氨鲁米特（ACTH受体、CYP11A1、CYP11B1）和曲洛司坦（3β-羟脱氢酶）发挥抗癌作用的同时，可通过抑制上述物质使得肾上腺皮质激素合成受阻，负反馈作用降低导致ACTH分泌增多，促使肾上腺增生肥大影响机体的正常功能［3］。米托坦由美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肾上腺皮质癌，可抑制类固醇生成途径中的多种酶，还可破坏肾上腺皮质细胞的线粒体。此外，米托坦对肾上腺皮质细胞具有毒性作用，可降低内源性类固醇激素的水平；还可通过增加CYP3A4介导的GC失活作用和CBG的产生，降低外源性GC替代的疗效［4］。研究显示，74例患者行米托坦治疗6个月后血清皮质醇（P=0.016）和醛固酮（P=0.004）水平明显降低，血浆ACTH（P＜0.001）和肾素（P=0.003）水平明显升高，表现出强大的肾上腺抑制作用［8］。另有研究发现，米托坦可在垂体水平上抑制ACTH分泌，从而干扰HPA轴，停用米托坦后，HPA轴恢复的平均时间为2.7年，尽管大部分患者（78.3%）能够恢复并停止激素替代治疗，仍需对皮质激素水平进行监测［9］。

3.1.2 GC 长期使用GC是肿瘤患者发生AI的常见原因，其可通过抑制HPA轴引起ACTH缺乏和肾上腺萎缩。Han等［10］进行的前瞻性多中心研究显示，有13.4%和8.7%以地塞米松为止吐剂的患者分别在化疗后3个月和6个月出现肾上腺功能抑制。此外，270例行泼尼松龙诱导治疗的白血病患者中有38.1%出现肾上腺功能抑制［11］。停止GC治疗后，患者低血压、低血糖、低钠血症和胃肠道症状的发生率较治疗前增高，且停药3年后仍有15%患者复查时持续存在AI［12-13］。GC受体突变型ER22/23EK、A3669G和Bcl1、N363S可分别导致GC抵抗和GC敏感，从而影响内源性和外源性GC的效应及其对HPA轴的抑制作用［14］。有研究发现，携带ER22/23EK或Bcl1非纯合子的患者发生AI的持续时间分别短于非携带（P=0.03）或纯合子者（P=0.04）［15］。

表1 抗肿瘤药物的作用机制与分类

3.1.3 孕激素制剂 人工合成的17α-羟孕酮类孕激素制剂甲羟孕酮、甲地孕酮（megestrol acetate，MA）、环丙孕酮和氯地孕酮越来越多被用于乳腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤治疗，并具有GC 活性，可通过影响HPA 轴引起显著的肾上腺功能抑制。研究发现，行MA 治疗（32.5%）与未行（10.9%）的肿瘤患者肾上腺功能抑制的发生率存在显著性差异（P＜0.001），且AI的发生与MA的累积剂量和使用时间相关［10］。

3.2 化疗药物

亚叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂/伊立替康（FOLFOX/FOLFIRI）化疗方案对多种恶性肿瘤有效，Huang等［16］进行的随机对照试验发现，43例行FOLFOX/FOLFIRI序贯化疗的胃肠道肿瘤患者血液中的ACTH和皮质醇水平先下降后再升高（均P＜0.05）。这可能是由于奥沙利铂释放的草酸螯合胞内Ca2+，引起Ca2+浓度下降，暂时抑制了内分泌细胞的功能，而伊立替康具有胆碱能样作用，可促进ACTH和皮质醇的合成与分泌，具体机制有待进一步阐明。除此之外，一项多中心Ⅱb期临床试验显示，在胃/胃食管连接部癌患者中，使用替吉奥（S-1）+奥沙利铂联合派姆单抗作为一线治疗，出现3级及以上相关AI的发生率为5.6%，远高于甲亢、甲减、糖尿病等内分泌系统不良事件［17］。使用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松或泼尼松龙（R-CHOP/CHOP）化疗方案，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的AI发生率（30%）同样较高［18］。

3.3 靶向药物

靶向药物特异性地选择致癌位点与之结合并发挥作用，使癌细胞死亡而不波及周围正常组织，常见的有针对不同靶点的小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。

3.3.1 VEGF 或其受体 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以时间和剂量依赖的方式诱导大鼠和猴的肾上腺皮质毛细血管损伤，且血液中皮质酮水平变化先于形态学改变发生［19］，提示舒尼替尼相关肾上腺损伤是多因素作用的结果。近年来，VEGF 或其受体靶向药物所致肾上腺毒性的临床研究越来越多，贝伐珠单抗、乐伐替尼、凡德他尼等均可致AI发生，但因存在样本量小、未设对照等问题而缺乏有力说服性，还需进行探索与验证［20-21］。研究表明，抗VEGF 药物可通过阻止毛细血管窗孔形成、降低毛细血管网密度影响血液中肾上腺皮质激素含量，同时血流灌注减低会对肾上腺腺体具有一定的破坏作用［5］。该研究还发现，对于抗VEGF 治疗所引起的内分泌功能紊乱，机体存在一定的代偿机制，VEGF家族的其他成员如胎盘生长因子可在VEGF信号转导受阻的器官中起到补偿作用［5］。

3.3.2 其他 除抗VEGF 或其受体外，行伊马替尼、umbralisib 联合依鲁替尼靶向治疗的肿瘤患者，同样可出现肾上腺功能障碍。此外，EGFR在垂体前叶组织和促肾上腺皮质激素细胞中存在表达，对细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌具有调节作用。

3.4 ICPi

目前，ICPi 是最受瞩目的抗肿瘤药物之一，主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4和程序性细胞死亡蛋白/蛋白配体-1抑制剂两大类。伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗等ICPi治疗可引发垂体炎，累及垂体-肾上腺轴导致ACTH 缺乏和中枢性AI［22］。ICPi 还可诱发原发性AI，部分患者的影像学检查提示肾上腺炎，表现为双侧肾上腺增大且边界相对光滑［23］。基于2014年至2019年美国FDA 不良事件报告系统数据库分析表明，6 260 例患者ICPi 相关内分泌疾病中，AI和垂体炎所占比例较高，分别为11.66%和10.99%，联合治疗较单药治疗的发病风险更高（ROR=2.00）［24］。而ICPi 相关AI 的发病机制尚不明确，可能与免疫调节负性信号受抑制引起自身反应性淋巴细胞的攻击有关。对1 例行派姆单抗治疗患者发现，血液中肾上腺自身抗体21-羟化酶和肾上腺皮质抗体滴度升高［25］。此外，体液免疫调节导致已存在的自身抗体水平增加、炎性细胞因子水平升高和补体介导的炎症反应增强等机制，可能共同参与ICPi的相关肾上腺不良事件［7］。

4 结语

综上所述，在临床上抗肿瘤药物导致的相关肾上腺功能障碍并不少见，但具体的影响机制有待进一步阐明。对于行抗肿瘤药物治疗患者，若出现顽固的电解质紊乱、疲乏、厌食等非特异性症状或典型的AI临床表现，建议需警惕肾上腺功能障碍，积极评估清晨血液中的皮质醇和ACTH水平，对伴有肾上腺功能异常的患者进行长期监测，避免肾上腺危象的发生，并予以个性化治疗。