共病广泛性焦虑障碍对抑郁症患者执行功能的影响：多中心回顾性病例对照研究

耿文奇，段艳平，蒋 静，李 涛，张克让，朱 刚，于 欣，史丽丽，魏 镜

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心理医学科，北京 100730 2山西医科大学第一医院精神卫生科，太原 030001 3中国医科大学附属第一医院精神医学科，沈阳 110001 4北京大学第六医院 北京大学精神卫生研究所 国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京 100191

抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种常见的心理障碍，典型特征为显著而持续的情绪低落，具有高患病率、高复发率、高致残率和高自杀率的特点，其医疗负担居所有疾病第2位[1]。执行功能损伤是认知功能损害的一种，包括语言流畅度降低、信息处理速度减慢等，是MDD的常见表现，亦可能是独立于情感症状的核心症状[2]。广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)以持续性焦虑、担心，伴躯体及认知异常为主要特征[3]，其认知功能损害多见于注意、执行功能及工作记忆等领域[4]。MDD与GAD具有较高的共病率[5-6]，伴焦虑症状的MDD患者执行功能损害可能更为严重[7]。本研究根据执行功能神经心理学测验结果，比较有/无GAD及不同焦虑水平的MDD患者执行功能差异，为进一步探究焦虑对MDD认知功能损害的影响提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

1.1.1 研究对象

回顾性收集并分析2014年2月至2016年1月北京协和医院、山西医科大学第一医院、中国医科大学附属第一医院MDD患者及同期精神健康对照者(来自门诊患者)临床资料。

MDD患者纳入标准[8-9]：(1)年龄18～55岁，性别不限；(2)MDD、GAD诊断标准依据中文版简明国际神经精神访谈(mini-international neuropsychiatric interview, MINI)，且汉密尔顿抑郁量表-17(Hamilton depression scale-17，HAMD-17)评分≥14分；(3)焦虑水平的评定依据汉密尔顿焦虑量表(Hamil-ton anxiety scale，HAMA)，>7～14分为轻度焦虑，>14～29分为中度焦虑，>29分为重度焦虑[9]；(4)MDD为首发或复发均可，复发者近3年内抑郁发作≥2次；(5)近2周内未系统服用抗抑郁药。排除标准：(1)难治性抑郁，即既往2种不同种类的抗抑郁药物足量足疗程治疗后病情仍未改善的病例；(2)有精神病性障碍、酒精/物质依赖或认知障碍史；(3)伴有严重或不稳定的躯体疾病者；(4)有癫痫病史者(高热惊厥者除外)；(5)近3个月电休克治疗者；(6)有精神疾病家族史者；(7)神经心理学测验、临床评估、MINI结果或基线资料缺失者。

精神健康对照者纳入标准：(1)年龄18～55岁，性别不限；(2)不符合MDD或GAD的诊断，且无其他精神疾病者。排除标准：(1)有精神疾病家族史；(2)神经心理学测验、临床评估、MINI结果或基线资料缺失者。

1.1.2 分组

依据是否合并GAD，将纳入的MDD患者分为MDD+GAD组、MDD-GAD组，精神健康对照者为对照组。

本研究已通过牵头单位北京大学第六医院伦理委员会审批[审批号：(2013)伦审第(29)-1号]。

1.1.3 样本量估计及偏倚控制

预实验共纳入16例MDD患者及11名对照者，两组年龄、性别及受教育水平无显著差异。根据神经心理学测验结果，在α=0.05，1-β=0.80单侧检验水平上，比较两组均值所需样本量公式：n=[2(uα+uβ)σ/δ]2，其中n为所需样本例数(两组合计)，σ为总体标准差估计值(8.054)，δ为容许误差(0.5倍标准差)，计算出MDD患者及精神健康对照组所需样本总量为208例。

多中心研究设计可减少研究对象来源偏倚，选择连续入组的方式可减少选择偏倚。

1.2 观察指标

1.2.1 基线资料

通过自制的人口学资料问卷收集患者年龄、性别、受教育年限等。

1.2.2 执行功能评估

采用MATRICS 共识认知成套测验(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)评估执行功能[8,10]，其中包括：(1)动物流畅性测验(animal fluency test, AFT)，要求受试者在1 min内尽可能多、不重复地说出动物的名字。其反映词语流畅(verbal fluency)功能，受试者说出的动物名字数目越多提示该项功能越好。(2)符号编码分测验(brief assessment of cognition in schizophrenia-symbolic coding, BACS-SC)，受试者对照标准模板，在90 s内将与不同符号对应的数字选出并逐一填写在特定空格内,其反映信息处理速度，正确的数目越多提示该项功能越好。(3)颜色连线测验(color trail test, CTT)，要求受试者尽可能快地依序连接随机分布在一张纸上的从1至25的数字圆圈，其中CTT-1仅有单色圆圈，而CTT-2为红黄两色圆圈，要求受试者交替颜色连接，即红1-黄2-红3-黄4……记录完成时间,其反映定势转移能力，所需时间越短提示该项功能越好。(4)Stroop色词测验(Stroop color word test，SCWT)，要求受试者在45 s内尽可能多地按顺序念出纸上字的颜色(例如红色的“绿”字应念为“红”),其反映抑制功能，正确数目越多提示该项功能越好。

1.3 统计学处理

采用Epidata中文版3.0软件进行数据双录入，对不一致的数据核查原始病历资料并重新确认。采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。HAMD-17评分、HAMA评分及AFT、BACS-SC、SCWT结果等计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示，3组比较采用单因素方差分析，组间比较采用LSD法；年龄、受教育年限、CTT结果等计量资料为偏态分布，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。性别为计数资料，以频数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关法分析HAMA评分与AFT、BACS-SC、CTT、SCWT结果的相关性。双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共招募264例符合纳入标准的MDD患者，排除14例无神经心理学测验结果、8例无临床评估结果、6例无MINI结果、6例基线资料缺失者，最终入选230例。其中MDD+GAD组86例、MDD-GAD组144例。共招募85名符合纳入标准的对照者，排除4名无神经心理学测验结果、4名无MINI结果者，最终入选77名。MDD+GAD组HAMD-17评分(22.02±4.2)分，HAMA评分(20.90±4.62)分。MDD-GAD组HAMD-17评分(22.91±6.29)分，HAMA评分(21.33±7.81)分。3组年龄、性别无统计学差异(P>0.05)。对照组受教育年限较MDD+GAD组与MDD-GAD组长(P<0.05)，MDD+GAD组与MDD-GAD组受教育年限无统计学差异(P>0.05)(表1)。

2.2 3组执行功能比较

MDD+GAD组和MDD-GAD组AFT、BACS-SC、SCWT的正确数目均较对照组少，CTT的完成时间较对照组长(P均<0.05)。MDD+GAD组AFT的正确数目多于MDD-GAD组(P<0.05)，CTT、BACS-SC、SCWT结果与MDD-GAD组无显著性差异(P均>0.05)(表2)。

2.3 不同焦虑水平的抑郁症患者执行功能差异

轻度焦虑患者AFT、BASC-CS、SCWT的正确数目少于中度、重度焦虑患者(P均<0.05)，中度焦虑与重度焦虑患者无显著性差异(P>0.05)。轻度、中度、重度焦虑患者CTT结果无显著性差异(P均>0.05)(表3)。

2.4 焦虑水平与执行功能的相关性

Spearman相关分析结果表明，HAMA评分与AFT(rs=0.26,P<0.001)、BASC-CS(rs=0.26,P<0.001)、SCWT(rs=0.27,P<0.001)结果的正确数目呈正相关，与CTT的完成时间无线性相关(rs=-0.11,P=0.106)。

3 讨论

本研究结果显示，MDD+GAD组和MDD-GAD组AFT、BACS-SC、SCWT的正确数目均较对照组少，CTT的完成时间较对照组长(P均<0.05)；MDD+GAD组AFT的正确数目多于MDD-GAD组(P<0.05)，CTT、BACS-SC、SCWT结果与MDD-GAD组无显著性差异(P均>0.05)。Spearman相关分析结果表明，HAMA评分与AFT(rs=0.26,P<0.001)、BASC-CS(rs=0.26,P<0.001)、SCWT(rs=0.27,P<0.001)的正确数目呈正相关，与CTT的完成时间无线性相关(rs=-0.11,P=0.106)。

表 1 一般临床资料

表 2 MDD+GAD组、MDD-GAD组与对照组执行功能比较

表 3 不同焦虑水平的抑郁症患者执行功能差异比较

MDD与GAD具有较高的共患病率，且二者均引起执行功能在内的认知功能损害，了解MDD合并GAD患者的认知功能变化有利于临床制定有效的干预措施。既往研究显示，MDD患者中，45%～67%共病焦虑障碍或存在焦虑症状[5-7]，Blanco等[11]对美国普通成年人的抽样调查(n=43 093)显示，MDD共病GAD的比率为17.6%。Kircanski等[6]对31例MDD患者进行研究，发现共病GAD者13例(41.93%)。本研究230例MDD患者中，合并GAD的比率为37.39%，接近Kircanski等[6]的研究结果，但明显高于文献[11]报道。可能与研究人群的不同或GAD/MDD的诊断标准不同有关。本研究通过访谈的方式对GAD进行诊断，而非简单采用HAMA评估焦虑症状，且排除其他类型的焦虑障碍，诊断更为精确。

共病GAD对MDD患者执行功能的影响尚不确定。Pia等[12]研究发现，与健康人群相比，共病焦虑障碍的MDD患者精神运动速度功能(执行功能下属的功能领域之一)损害不显著，而单纯MDD患者存在明显的该功能损害。Deluca等[13]对老年MDD患者的研究发现，共病GAD或惊恐障碍的MDD患者较不共病组记忆功能更差，但执行功能领域差异不明显。Camacho等[14]对社区中老年人群的焦虑抑郁症状与认知功能进行相关性分析，发现有中重度焦虑和抑郁症状者存在信息处理速度等领域的认知损害，但词语流畅功能无明显下降。本研究结果显示，与无共病GAD的MDD患者比较，共病GAD者的信息处理速度、定势转移、抑制功能无显著性差异，词语流畅功能损害较轻，与上述报道结果相近。

近年来关于不同焦虑水平对MDD患者执行功能影响的研究逐渐增多。Liu等[15]对162例MDD患者的焦虑水平及认知功能进行评估，发现HAMA评分与执行功能测验结果呈负相关，即焦虑水平越高的患者执行功能越差。何小婷等[7]的研究中，伴焦虑症状的MDD患者执行功能损害程度比无焦虑症状者更严重，且HAMA中的精神性焦虑因子得分与WCST结果呈正相关，但未发现HAMA总分与WCST结果具有相关性。即精神性焦虑水平越高，患者的执行功能越差，但整体焦虑水平与执行功能无明显相关。本研究结果显示，轻度焦虑患者的AFT、BASC-CS、SCWT正确数目少于中度、重度焦虑患者，中度焦虑与重度焦虑患者之间比较无显著性差异；进一步行Spearman相关分析发现，HAMA评分与AFT、BASC-CS、SCWT的正确数目呈正相关。提示，随焦虑程度的加重，MDD患者的词语流畅度、信息处理速度、抑制等执行功能损害逐渐减轻。但本文未发现HAMA评分与CTT完成时间呈线性相关，原因尚不清楚。本研究结果与既往报道存在不一致之处，分析可能原因：(1)对执行功能的评估中，选用的神经心理学测验不同；(2)研究对象的年龄及受教育年限等人口学特征可能存在差异；(3)研究对象的焦虑、抑郁水平及抑郁发作持续时间、复发次数等临床特征可能存在差异。

关于焦虑对MDD患者执行功能影响的机制，研究者提出了若干假说。MDD患者精神运动速度常有下降[16]，测验环境可能对焦虑患者存在“激动”效应，使其精神运动速度提升，可抵消抑郁的部分负向影响，且随焦虑程度的加重，此现象可能愈发明显，故表现为共病GAD或焦虑程度严重者整体认知功能损害程度减轻。Dutke等[17]研究发现，具有“考试焦虑”者在完成复杂任务时信息处理速度(属于执行功能领域)、工作记忆等认知功能下降，而完成简单任务时信息处理速度提升，即任务难度会影响焦虑对认知功能的影响。Leonard等[4]发现，尽管GAD患者主观认知损害明显，但各项神经心理测验结果与健康人群无明显差异，其中记忆、注意、执行功能领域测验得分略高于健康人群，即“热认知”受损，而“冷认知”受损不显著。此结果支持Eysenck等[18]提出的注意控制理论，即焦虑可通过影响抑制和转移两项功能降低信息处理效率，但可通过“补偿策略”减轻认知功能的损害，当焦虑程度过高时，注意控制能力下降，认知有效性才出现下降。Shi等[19]对该理论的相关研究进行荟萃分析，发现受试者年龄及焦虑严重程度影响其认知有效性，年轻及轻中度焦虑患者的认知有效性受损不明显。Jenkins等[20]对处于缓解期的青少年MDD患者进行功能性磁共振成像评估，发现其认知调控网络活动减少，而共病焦虑者凸显网络与情感网络活动增多。认为可能是焦虑对MDD认知损害具有代偿作用，也提示共病焦虑可能是MDD的一种特殊亚型。本研究纳入的MDD患者均为中青年，总体焦虑水平为中度，结果提示伴有焦虑的MDD患者执行功能损害较轻，符合上述理论解释。

本研究局限性：(1)为横断面研究，虽在一定程度上能阐述共病GAD或不同焦虑水平对MDD患者执行功能的影响，但无法证实其因果关系，未来可进行队列研究以进一步验证。(2)本研究招募的对照组虽为医院门诊患者(连续入组)，但医护人员较多，其较普通人群受教育年限更高，且对照人群的基线资料与研究组匹配，存在选择偏倚。(3)MDD患者也可共病惊恐障碍、社交恐惧等焦虑障碍，可能存在交互影响，影响本研究结果的判定。未来可进行多中心、大样本前瞻性研究进一步分析共病焦虑对MDD患者执行功能的影响。

综上，共病GAD可能减轻MDD患者词语流畅功能的损害；且随焦虑程度增加，MDD患者的词语流畅度、信息处理速度、抑制等执行功能受损得到一定改善。

作者贡献：耿文奇负责数据录入、整理、分析及文章撰写；史丽丽负责指导研究思路及文章撰写；段艳平、李涛、蒋静参与临床诊断与评估；张克让、朱刚、魏镜负责督导研究进程并指导研究思路；于欣负责多中心协调工作。

利益冲突：无