双C治疗减轻重度颅脑损伤患者血糖波动与预后相关性

吴细凤 林毅辉 黄文森

重度颅脑损伤是神经外科常见的危重症，死亡率达到30%～50%左右，幸存患者中，30%左右仍遗留有严重的神经功能障碍，远期预后不佳，是神经外科患者致死、致残的主要原因[1]。重度颅脑损伤可以引起患者机体的急性应激，交感神经兴奋，肾上腺皮质激素、肾上腺髓质激素分泌增加，引起或者加重高血糖状态，从而加重机体缺血低氧对脑部的损伤[2]。高血糖对重度颅脑损伤的不良影响早已证实，但是有部分临床研究发现，重度颅脑损伤伴高血糖患者即使血糖控制相同，临床预后却出现较大的差异，而目前的研究已证实波动性的血糖可以通过氧化应激及引起渗透压改变，加重细胞与器官的损伤。本研究旨在观察双C治疗减轻重度颅脑损伤合并高血糖患者血糖波动与预后相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月—2019年9月在福建医科大学附属泉州第一医院神经外科住院的重度颅脑损伤合并高血糖患者共94例，其中男性54例，女性40例。入选标准：（1）符合重度颅脑损伤的诊断标准，GCS评分＜8分；（2）入院时随机血糖≥11.1 mmol/L。排除标准：（1）既往有糖尿病史或合并糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高血糖高渗状态等情况；（2）合并严重胸腹及四肢伤；（3）合并心、肺、肝、肾等重要脏器损伤；（4）肝肾功能异常：丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶高于正常上限2倍，肌酐高于正常上限。将入选患者随机分为采用双C治疗的治疗组（n＝50，男性30例，女性20例）和普通胰岛素强化的对照组（n＝44，男性24例，女性20例）。两组间性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。该研究经过福建医科大学附属泉州第一医院伦理委员会审核通过，研究方案遵循赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP），试验开始前征得受试者家属同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

（1）两组入院后均予以静脉营养结合肠内营养以保证正常能量代谢，两组均常规止血，甘露醇脱水，营养神经，制酸保护胃黏膜，预防感染，高压氧疗等基础治疗。

（2）双C治疗组入院后即予安装胰岛素泵（美敦力712易型）及动态血糖仪（美敦力CGMS GOLD），胰岛素泵中均采用门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司诺和锐笔芯，国药准字：S20153001，3 mL/300 IU，日平均用量31.7 IU），佩戴动态血糖仪期间每日至少测三餐前+睡前共4次指尖血糖以作校正，每日下载动态血糖曲线指导胰岛素用量。对照组入院后予以门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司诺和锐特充，国药准字：S20153001，3 mL/300 IU，日平均用量23.4 IU）+地特胰岛素（丹麦诺和诺德公司诺和平笔芯，国药准字J20140106，3 mL/300 IU，日平均用量14.3 IU）控制血糖，每日监测三餐前、三餐后2 h、睡前共7点血糖，根据血糖调整用量。两组均将糖控制于7.8～10.0 mmol/L[3-4]，血糖达标后两组均以动态血糖仪监测3 d后，计算平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）。

1.3 观察指标

观察两组治疗过程中住院及机械通气的时间MAGE、感染率、死亡率、低血糖发生情况及GCS评分。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS 19.0统计软件，计量资料进行正态分布检验，以（±s）表示，计量资料组间比较采用两样本t检验，计数资料以（n，%）表示，组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组入院时基本资料比较对比

两组入院时性别、年龄、血糖及GCS评分均无统计学显著差异（P＞0.05）（见表1）。

2.2 两组住院天数、机械通气时间及MAGE比较

两组NICU住院天数与总住院天数无统计学显著差异（P＞0.05），但是机械通气时间治疗组显著少于对照组（P＜0.05），MAGE治疗组显著低于对照组（P＜0.05）（见表2）。

2.3 两组并发症及预后比较

两组之间院内感染及低血糖发生率均无统计学显著差异（P＞0.05），治疗组院内死亡率显著低于对照组（P＜0.05），治疗组出院时GCS评分6～8分比例显著高于对照组（P＜0.05）。（见表3）。

3 讨论

危重症患者常常合并高血糖状态，目前的研究已证实高血糖状态与危重症患者的不良预后有关[5]，Van den Berghe等首先于2001年提出强化胰岛素治疗控制高血糖状态可降低外科危重症患者的死亡率[6]，NICE-SUGAR研究则发现在危重症患者中过于严格的控制血糖可能会增加低血糖风险导致死亡率增高[7]，因此，2017年中国2型糖尿病防治指南推荐危重症患者中血糖控制目标值为7.8～10.0 mmol/L[4]。然而，在近年来的一些研究中却发现在临床资料无统计学差异的危重症患者中，即使血糖控制水平相当，其临床结局亦存在着显著差异，进一步分析显示，除了血糖控制水平，血糖波动性可能也是影响危重症患者预后的重要因素[8]。血糖波动性目前多以平均血糖波动幅度（MAGE）作为指标，本研究旨在观察双C治疗控制血糖水平，减轻重度颅脑损伤合并高血糖患者血糖波动与预后的相关性。

表1 两组入院时基本资料比较

表2 两组住院天数、机械通气时间及MAGE比较

表3 两组并发症及预后比较 [例（%）]

重度颅脑损伤是外科常见的危重症，重度颅脑损伤可加重血糖波动，其主要机制可能是：（1）胰岛素抵抗：重度颅脑损伤患者病情变化迅速，常常处于不同程度的应激状态，胰高血糖素、肾上腺素等拮抗胰岛素激素分泌也随之变化，胰岛素敏感性亦处于变化之中，因此，血糖更易波动[9]。（2）组织灌注水平的波动：重度颅脑损伤容易出现血压波动，进而导致组织灌注水平的不稳定，组织灌注水平的波动又会引起组织对葡萄糖摄取利用的差异，导致血糖波动[10]。血糖波动亦会影响重症患者包括重度颅脑损伤患者的预后，其主要机制可能是：（1）波动性的高血糖使得炎症因子（IL-1、TNF-α等）释放增加，引起血管内皮氧化应激、血管内皮炎症反应，促进内皮细胞凋亡，抑制细胞增殖[11]。（2）大脑损伤后能量需求增加，耗氧量增加，损伤的大脑本身容易出现局部脑组织的缺血缺氧，而波动性血糖会加重脑组织的缺血缺氧，抑制脑组织葡萄糖的有氧代谢，促进无氧酵解，导致乳酸中毒，加重脑细胞的不可逆损伤。

双C治疗即动态血糖监测（continuous glucose monitoring system，CGMS）与胰岛素泵（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）联合疗法。双C治疗是人工胰岛的基础，CGMS通过动态监测血糖，提供24 h血糖波动情况，以制定个体化的胰岛素治疗方案；CSII则根据CGMS提供的血糖波动情况，通过每小时提供基础率及餐前大剂量胰岛素，模拟正常胰岛β细胞的分泌，更好地控制血糖，减少血糖波动。

血糖波动临床上多以平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖水平的标准差（the standard deviation of mean level of blood glucose，SDBG）、最大血糖波动幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）、日间血糖平均绝对差（means of daily differences，MODD）等为指标。2017年《中国糖尿病患者血糖波动管理专家共识》推荐平均血糖波动幅度（MAGE）采用“滤波”的方法，从而能真正反映血糖波动而不仅仅是统计学上的离散特征，因此是体现临床血糖波动的良好指标[12]，相关研究亦显示：MAGE水平与糖尿病慢性并发症密切相关[13-14]。

本研究通过双C治疗控制血糖水平，减轻重度颅脑损伤合并高血糖患者血糖波动，研究显示治疗组MAGE水平低于对照组（P=0.000），即治疗组血糖波动幅度显著小于对照组。在预后方面，治疗组机械通气时间显著短于对照组，院内死亡率显著低于对照组，出院时GCS评分显著优于对照组（P均＜0.05）。因此，本研究显示：在重度颅脑损伤合并高血糖患者使用双C治疗可以通过减轻血糖波动，从而缩短机械通气时间，减少患者院内死亡率。

综上所述，双C治疗可以减轻重度颅脑损伤合并高血糖患者的血糖波动，缩短机械通气时间，减少患者院内死亡率，改善预后，是重度颅脑损伤合并高血糖患者降糖治疗的优选方案。