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Science Advances | 哺乳动物间早期胚胎发育表观遗传调控规律的比较

早期胚胎发育过程中表观遗传信息如何遗传和重编程是重要的科学问题，这些动态变化规律在哺乳动物间是否具有保守性尚不明确。近日，清华大学颉伟团队分析了人、牛、猪、大鼠和小鼠多种哺乳动物卵母细胞以及早期胚胎中的DNA甲基化和组蛋白甲基化(H3K4me3、H3K27me3、H3K36me2和H3K36me3)图谱，结果表明这些表观遗传信息的重编程具有保守性以及物种特异性，并且没有任何一个动物模型的动态变化模式和人类的完全一致(2021年11月24日在线发表，doi: 10.1126/sciadv. abi6178)。对于DNA甲基化而言，虽然在不同物种间水平不同(牛、猪>人>小鼠、大鼠)，但从卵母细胞到早期胚胎除了基因印迹区之外均经历了整体去除的过程。在小鼠配子发生过程中DNA甲基化与H3K36me2和H3K36me3密切相关, 在牛和猪的卵母细胞中同样如此，但与小鼠不同的是，牛和猪的卵母细胞中H3K36me2和H3K36me3的分布具有高度的一致性。配子中较宽的H3K4me3和H3K27me3结构域存在于除人以外的所有物种中，但只有小鼠、大鼠卵母细胞中的H3K27me3可以维持至合子基因组激活(zygotic genome activation, ZGA)之后。该研究使得人们对于不同哺乳动物间表观遗传信息的遗传以及重编程模式具有了更全面的认识。■推荐人：吴旭东

Science | 基因组研究揭示太平洋岩鱼的长寿密码

不同种太平洋岩鱼的寿命相差极大(11年～超过200年)，但其背后的遗传机制仍然不明。近日，美国加州大学伯克利分校的研究团队收集了88种岩鱼的组织样本，并借助全基因组测序，揭示了长寿岩鱼的遗传特征(2021年11月12日正式发表，doi: 10.1126/science.abg5332)。该研究发现，与短寿命的岩鱼(<20年)相比，寿命在105岁以上的长寿岩鱼有更为丰富的DNA修复通路，可将基因组维持在“年轻态”。同时，该研究鉴定了137个长寿相关基因，这些基因通过影响胰岛素信号、岩鱼体型及其对环境的适应能力，进而影响岩鱼寿命。其中，与免疫调节相关的butyrophilin基因家族拷贝数在长寿岩鱼中明显增加，可有效减少伴随年龄增长而出现的炎症反应。该研究为人类疾病研究提供了新视角，比如通过提高DNA修复通路的活性，可能减少癌症的发生；或通过减少身体的炎症反应，从而减少对身体的负担。■推荐人：许琪

PNAS | 闭环微生物群落从自组装到持续碳循环

地球上的生命体系需要通过生态驱动的物质循环来再生资源，从而维持物种的繁衍和平衡。持续的物质循环对生态系统维持至关重要。解析复杂的生态系统中生命体组成以及物质循环过程一直是生态学研究中的难题。美国芝加哥大学的Seppe Kuehn团队巧妙地在实验室里建立了一套可复制、可操纵以及可量化的闭环微生物生态系统(closed microbial ecosystems, CES) (2021年11月9日在线发表，doi: 10.1073/pnas.2013564118)。他们的研究证明由莱因衣藻(负责碳固定)和大肠杆菌组成的CES能够自我组装，形成稳定的碳循环。他们也测试了来自土壤的天然细菌群落与莱因衣藻形成的8种不同的CES在稳定碳循环中的效果，发现它们都能够自我组装并稳定循环碳，它们稳定碳循环的速度要快于由莱因衣藻和大肠杆菌组成的简单的CES。由此可见CES可以作为研究营养循环的强大微生物生态系统模型，该模型对于研究微生物生态系统稳定性乃至物种间相互作用都具有十分重要的意义。■推荐人：刘钢

Cell | 解析转座子在哺乳动物发育过程的重要作用

转座子也被称之为跳跃基因，可插入或整合到寄主基因组的不同区域，进而对基因组的结构功能产生影响。美国加州大学伯克利分校Lin He研究组联合帕多瓦大学和华盛顿大学的研究者，发现了一类逆转录转座子MT2B2在哺乳动物发育过程中发挥了至关重要的作用(2021年10月28日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2021.09.021)。该研究发现这一类转座子可以在野生型小鼠中发挥调控作用，使基因产生一个N端截短的异构体，而该异构体是早期发育过程中的细胞增殖和胚胎着床所必须。作者进一步发现该异构体的序列和功能在8种哺乳动物中均保守存在，但却由各物种特异的转座子来行使调控功能。由此，该研究揭示了物种特异的转座子启动子可以产生演化上保守的蛋白异构体，并赋予它们新的功能和物种特异性的表达。该研究首次报道了转座子在多物种发育过程中发挥重要调控作用，加深了对于生物演化和发育调控的理解和认知。■推荐人：张蔚

Cell | 糖原累积与相分离通过抑制Hippo信号通路驱动肝癌起始的新机制研究

肝脏作为人体重要器官之一，在机体代谢、免疫等方面起到至关重要的作用，肝脏一旦病变，对人身体危害极大。肝癌是具有高发病率、高死亡率和不良预后的肿瘤之一，大量研究证明Hippo通路的失调会诱发肝癌在内的多种癌症疾病产生，但具体机制仍不清楚。厦门大学生命科学学院周大旺和陈兰芬实验室通过构建多种小鼠肝癌模型，分析早期阶段的肝脏组织并结合肝癌的临床样本，发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原(glyco­gen)过度累积的现象，进一步的研究发现早期肝脏肿瘤细胞将汲取的葡萄糖合成糖原作为能量存储，并通过液–液相分离抑制Hippo信号通路的活性，进而驱动肝癌的发生发展(2021年10月21日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2021.10.001)。糖原作为储能物质，研究中往往关注其能量储存的功能，糖原代谢物的功能和作用一直处于被忽视的地位，而该研究发现糖原能够通过糖原结合蛋白Laforin与Mst1/2相互作用，将部分Mst1/2包裹在糖原液滴中，造成重要抑癌的Hippo信号通路失活，并激活下游靶基因YAP的活性，从而驱动肿瘤的起始。这是首次发现糖原这一大分子代谢物能够通过液–液相分离来调节Hippo信号通路，并在肝脏组织稳态维持中发挥重要作用。该发现改变了人们对肿瘤代谢已有的认知，阐释了临床中糖原累积导致肝肿大与肝癌的致病机理，同时提示糖原储存可能是众多细胞癌变以及肿瘤耐药的共同代谢特征，为肿瘤相关疾病提供了新的诊疗策略。■推荐人：王作云，张雷

Cell | 通过挖掘细胞内DNA修复基因来提高Prime editing编辑效率

先导编辑(prime editing, PE)可在基因组的目标位点实现任意类型的碱基替换、小片段的精准插入与删除。然而其编辑效率偏低，极大限制了其应用。中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞课题组优化了PE编辑器并且成功在水稻和小麦中进行了基因编辑(Lin.,, 2020)。西北农林科技大学王小龙和上海科技大学黄行许课题组合作优化了PE编辑，获得增强型PE编辑系统(ePE) (Liu,, 2021)。虽然优化后的PE编辑效率有了明显的提高，但细胞内哪些基因与PE编辑的效率有关仍然不甚清楚。近日，美国哈佛大学David Liu课题组对其进行了研究，相关文章于2021年10月14日在Cell在线发表(doi: 10.1016/ j.cell.2021.09.018 )。该研究利用CRISPRi技术筛选了与DNA修复相关的476个基因，研究其对编辑的影响，结果表明DNA错配修复(mismatch repair, MMR)相关基因的表达显著抑制了PE编辑效率。利用MLH1dn (mutL homolog 1 dominant negative,MLH1dn为显性负性MLH1突变体，而野生型MLH1为MMR重要分子)去瞬时关闭MMR，PE的编辑效率能得到显著的提高。为进一步提高PE的基因编辑效率，研究者对逆转录酶的密码子、SpCas9氨基酸、核定位信号序列以及Cas9和逆转录酶之间连接肽的长度和组成进行了优化，构建了活性更强编辑器(PE5max)，为人类疾病的治疗提供了更加强大的工具。该研究也指出，对于利用PE来实现大片段的插入或者缺失，MLH1dn促进作用并不明显。这也提示，大片段的插入或者缺失的编辑效率仍然需要提高，另外，如何有效地将PE和MLH1dn导入细胞进行在体疾病治疗仍然需要进一步探索。当然，MLH1dn导入细胞后对全基因组的影响也需要全面评估。■推荐人：谷峰