寄生虫病中神经酰胺信号通路的研究进展

张占红，冯浩杰，晋国权，杜秋沛，崔 钰，樊海宁

鞘磷脂是构成真核生物及原核生物细胞膜的重要成分，其中最具生物学活性的鞘磷脂是神经酰胺及鞘胺醇-1-磷酸，两者可以经关键酶的催化而互变，研究发现神经酰胺和鞘胺醇-1-磷酸通过蛋白激酶和磷酸酶等发挥多效性作用而共同调节细胞的生长、衰老、凋亡和自噬[1]。神经酰胺诱导细胞凋亡、细胞自噬、细胞周期阻滞及衰老等，而鞘胺醇一磷酸通过自分泌或者旁分泌的方式出现，具有促进细胞生长及增殖、促进免疫细胞的迁移及分化等作用[2]。这两种鞘磷脂在细胞的生理及病理过程中起着关键的作用，深入研究鞘胺醇激酶介导的神经酰胺信号通路对我们探索疾病发生发展的机制至关重要。

1 神经酰胺信号通路的发现

上世纪80年代末Okazaki等[3]首次在HL细胞中发现了磷脂代谢循环，随后Kim等[4]发现诱导HL细胞分化的细胞因子——肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(INF-γ)可以促进磷脂代谢并生成神经酰胺，初步形成了神经酰胺作为第二信使参与跨模信号转导的概念。1990年Ghosh等[5]发现神经酰胺经酶催化生成鞘胺醇一磷酸(S1P)，S1P也作为第二信使在细胞信号转导中发挥作用，并进一步证实具有调节B细胞分化的作用[6]，也是淋巴细胞信号传导途径的内源性调节剂[7]。随后提出了G蛋白偶联受体作为S1P 受体的概念[8]，1998年Kolesnick等[9]证实神经酰胺信号通路在调节细胞凋亡的一个或多个途径中起关键作用。2000年《药理学评论》在第XIV世界药理大会特刊上正式命名了S1P，多个研究组正式提出了S1P 5种G蛋白偶联受体[10]。2004年Ogretmen等[11]发现神经酰胺信号通路在细胞生长、分化、凋亡和衰老的调节中发挥重要作用。自此神经酰胺信号通路备受瞩目 。

2 神经酰胺信号通路的组成

神经酰胺和S1P是可以调节细胞生长、凋亡及免疫反应的信号分子[12]。细胞内的神经酰胺生成起始于丝氨酸棕榈酰转移酶缩合丝氨酸和棕榈腺辅酶A，再由二氢神经酰胺合成酶催化生成二氢神经酰胺，经去饱和酶催化生成神经酰胺[13]。神经酰胺进一步水解生成鞘胺醇，鞘胺醇经由两种鞘胺醇激酶催化生成S1P[14]。S1P转运蛋白介导S1P由细胞内向外的转运，其常见的转运体包括ATP-结合盒转运子(ABCTs)、Spns2等[15]；S1P被转运出细胞后，与细胞膜上5种S1P特异性G蛋白受体家族结合而发挥不同的作用。

2.1神经酰胺 神经酰胺是一种天然的膜鞘脂，由一个鞘磷脂碱基连接到一个不同链长的脂肪酸构成，6种神经酰胺合成酶分别催化不同链长神经酰胺的生成，现已知有200多种神经酰胺衍生物，神经酰胺的作用具有链长及空间依赖性[16-18]。

2.2鞘胺醇激酶 鞘氨醇激酶(Sphks)是一种生物活性脂酶，通过调节神经酰胺和S1P之间的生理平衡在神经酰胺信号通路中起着中心作用,是维持细胞存活及正常细胞增殖和功能的限速酶[19]。实验发现同时敲除小鼠两种Sphks具有胚胎致死性[20]。Sphks有两个主要的同工酶，Sphk1和Sphk2，两者功能既有重叠又有区别，两种同工酶具有不同的发育表达、组织分布和亚细胞定位，Sphk1在脾、肺和白细胞中高表达，Sphk2在肝脏和肾脏中高表达，Sphk1在胞质占主要地位，Sphk2主要位于核膜，可见它们具有独特的生物学作用和不同的下游信号靶标[21]。

2.3鞘胺醇-1-磷酸(S1P) S1P是最简单的天然鞘磷脂，由一条长链的鞘氨醇碱基连接一个磷酸基团组成。S1P在血浆中含量丰富。S1P的水平由催化其生成酶的底物鞘氨醇、酶本身及降解酶严格控制。多种细胞作为S1P的生成和储存场所，包括红细胞[22]、血小板[23]、内皮细胞[24]、肥大细胞[25]和巨噬细胞[26]。红细胞因缺乏S1P降解酶并只含有Sphk1而被认为是血浆中S1P的主要储存库[27]，血管内皮细胞释放的Sphk1有助于维持循环中的S1P，而淋巴中的S1P主要来源于非造血细胞。在血浆中，大多数S1P与载体蛋白相结合，是淋巴细胞转运、维持内皮细胞屏障功能及血管紧张性的关键调节因素；死亡细胞可以大量分泌S1P[28]。

2.4G蛋白偶联受体家族 S1P对细胞存活、迁移、血管生成、淋巴管生成和免疫细胞募集等多效性作用几乎都由S1PR1-5介导，S1P与S1P受体结合导致构象改变，伴随 G蛋白复合物(Gαβγ)解离[29]。特定的G蛋白亚基的激活决定了下游信号通路的选择性激活；每个S1P受体偶联到G蛋白亚基Gαi/o、Gαs、Gαq/11和Gα12/13中的一个或多个，并通过激活不同的信号通路来调节细胞反应。S1P1-3在人体细胞中广泛表达，而S1P4和S1P5的表达具有高度的组织特异性[30]。

3 神经酰胺信号通路的作用

3.1 神经酰胺的作用

3.1.1细胞凋亡 细胞凋亡最初被描述为一种形态学现象，细胞形态变圆、细胞体积缩小、染色质凝结、核分裂和浆膜渗出[31]。研究证明外源添加神经酰胺同源类似物C-2神经酰胺可以促进肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的生成,TNF-α 可以使DNA碎片化进而导致细胞凋亡[32]。神经酰胺可以通过很多途径诱导细胞的凋亡，本文主要概括以下几种方式：1)神经酰胺激活蛋白磷酸酶2A(Phosphoprotein Phosphatases 2A，PP2A)和蛋白磷酸酶1(Phosphoprotein Phosphatases1，PP1)，经神经酰胺活化的PP2A通过灭活抗凋亡靶标Akt[33]和Bcl2[34]，并激活促凋亡蛋白Bad[35]和Bax[36]来诱导凋亡。神经酰胺激活的PP1通过选择性剪接Bcl-x和Caspase-9诱导细胞凋亡。2)蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)，神经酰胺促进PKCξ、PKCδ和PKCε的磷酸化和向高尔基体易位。PKCξ通过与神经酰胺直接结合而激活，从而导致具有PAR4(prostate apoptosis response-4)的促凋亡复合物的形成。3)组织蛋白酶D(Cathepsin D)，神经酰胺与组织蛋白酶D结合诱导非caspase依赖的凋亡途径的激活[37]。4)survivin是凋亡蛋白(IAP)抑制剂家族的成员，神经酰胺可以在多种肿瘤细胞中下调survivin并促进细胞凋亡。

3.1.2细胞自噬 自噬是细胞内蛋白质、过量和受损细胞器循环利用的正常生理机制，自噬有助于细胞蛋白质更新和营养稳态的维持，但是，自噬也是肿瘤细胞应对化疗及营养应激的一种生存机制。研究证明无论是外源性添加或内源性诱导生成神经酰胺，都能促进自噬体形成而引发细胞自噬[38]。鼻咽癌、肝癌及HL细胞中神经酰胺通过JNK信号途径上调LC3的表达进而诱导细胞自噬的发生[39]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是自噬中最重要的参与者之一，神经酰胺可以抑制蛋白激酶B (AKT)，从而导致mTOR活性下调并促进自噬[40]。神经酰胺还可以通过抑制磷脂酶D(PLD)来抑制mTOR活性，PLD是mTOR活性的上游调节剂。AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)是mTOR另一个上游调节剂，参与神经酰胺通过AGT1磷酸化诱导的自噬途径。

3.1.3细胞周期阻滞 细胞周期的进程受细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)之间相互作用的调节，而这些激酶受一系列细胞周期抑制剂的调节，如CDK抑制剂P21和P27。CDK4，CDK6和CDK2被细胞周期蛋白D(cyclin D)和细胞周期蛋白E(cyclin E)激活，通过使RB磷酸化来控制G1/S相变[40]。在许多癌细胞系中，外源性添加神经酰胺会诱导细胞周期阻滞在G1期，这与p21的表达上调和RB、cyclin E和cyclin D1表达降低以及CDK2和CDK7活性的降低有关[41]。过氧化物酶体增殖子活化受体γ (PPARγ)是一种参与脂质代谢并对调节细胞分化至关重要的核转录受体因子，外源性添加神经酰胺可以激活PPARγ转录活性，可以上调P21的表达[42]。P27的积累使细胞周期停滞在G1期，在人鼻咽癌、前列腺癌细胞中神经酰胺通过抑制AKT促进P27稳定及G1期阻滞[43]。

3.1.4细胞衰老 细胞衰老的定义是细胞进行种群倍增的能力有限，年龄越大或寿命越短，细胞进行种群倍增的能力就越小[44]。细胞衰老是生长停滞的状态。实验证明进入衰老期的细胞内源性神经酰胺的含量增加4倍，研究同时发现促进神经酰胺合成的鞘磷脂酶的含量增加8～10倍[45]，衰老细胞表现为DNA合成抑制、近期研究证明衰老细胞还表现为磷脂酶D、二酰甘油、蛋白激酶C途径缺陷，神经酰胺被证明可以抑制DNA合成及磷脂酶D[46]，外源性添加足量的神经酰胺能够诱导年轻的人类二倍体成纤维细胞的衰老表型，神经酰胺可能是调节细胞衰老的介质[45]。

3.1.5铁死亡 是一种铁依赖性细胞程序性死亡方式，比凋亡更具有免疫原性，被认为是一种促炎过程，通过传递趋化信号募集和激活免疫细胞。经典的氧化应激途径是诱发铁死亡的重要因素，主要由铁依赖性ROS增加引起的脂质过氧化引起，铁死亡是一种适应性过程[47]。酸性鞘磷脂酶(ASM)催化神经酰胺的合成，谷氨酸通过持续性激活离子型谷氨酸受体或阻断胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统性xc-导致氧化应激从而诱导铁死亡[48]。ASM在系统性xc-依赖的线粒体功能障碍中起重要作用，ASM抑制剂或基因敲除可以保护线粒体功能，减少ROS生成和脂质过氧化损伤[49]。谷氨酸诱导的铁死亡需要ASM激活，谷氨酸诱导的线粒体渗透孔(MPTP)是铁死亡所必须的。谷氨酸引发细胞内ASM激活，进而抑制线粒体呼吸，导致ROS生成MPTP开放，最终导致铁死亡。Solenopsin是神经酰胺同源类似物，研究证明在银屑病中，Solenopsin治疗可使硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶家族和锰超氧化物歧化酶协同下调，这些因子下调与铁死亡有关[50]。神经酰胺和Solenopsin在生理上具有协同作用，使谷胱甘肽过氧化物酶等硒蛋白减少，从而增加ROS生成，导致铁死亡[51]。

3.2 鞘胺醇激酶的作用

3.2.1Sphk1的作用 Sphk1是催化S1P生成的主要酶类，Sphk1的激活是通过细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)介导的Ser225上的磷酸化，此磷酸化作用不仅增强了Sphk1的活性并促进其在质膜的定位[52]。Sphk1在质膜中的微域定位是其信号功能的一个重要决定因素。Sphk1主要作用有以下几方面：1)具有普遍促进细胞存活和增殖的作用[53]，实验发现Sphk1的细胞内功能独立于其产物S1P的细胞外信号传导，对于肠道腺瘤的生长至关重要[54]。在乳腺癌细胞中，敲低Sphk1会导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡[55]；2)Sphk1催化生成的S1P是PPARγ的配体，通过影响PPARγ 应答基因的转录而调节人内皮细胞新生血管生成。3)是IgE介导的肥大细胞启动过程中最早被激活的基因之一。4)Sphk1还具有促进炎症的重要作用，Sphk1抑制剂是治疗炎症及免疫诱导的疾病的良好的方法[56-57]。

3.2.2Sphk2的作用 与Sphk1不同的是Sphk2更多起管家作用，其功能可能更多局限于细胞核：1)Sphk2与组蛋白H3和组蛋白去乙酰化酶1和2(HDAC1/2)的复合物结合生成S1P，作为基因调控的一部分S1P调节组蛋白乙酰化[58]。2)Sphk2在核膜驱使S1P直接与端粒反转录酶相互作用，来阻止E3泛素连接蛋白酶makorin1(MKRN1)依赖的泛素化及TERT降解，由此抑制端粒损害及衰老。 3) Sphk2在线粒体中产生的S1P与抗增值蛋白2(PHB2)具有特异性和高亲和力结合，PHB2是一种保守蛋白，参与调节线粒体功能、细胞色素氧化酶功能及线粒体呼吸。4)巨噬细胞是细菌感染的第一反应细胞，Sphk2在巨噬细胞中具有抗炎作用[59]。

3.3 S1P的作用

3.3.1细胞生存与增殖 S1P是一种促生存信号分子，S1P受体的基因敲除或者药物抑制在肿瘤中表现出细胞生长及血管生成抑制[60]。S1P通过诱导特定的下游激酶途径包括Rho、AKT、有丝分裂原激活蛋白激酶、ERK和p38促进增殖[61-62]。S1P促生存特性的内在机制主要包括诱导凋亡抑制的信号途径和/或保护性自噬，S1P介导的抗凋亡主要是通过Gi介导的PI3K/AkteNOS信号的激活，ERK及P38MAPK也有涉及，S1P诱导的凋亡抑制还包括细胞色素c的释放，caspase的激活以及应急蛋白酶JNK的激活[63]。

3.3.2血管生成 S1P作为一种强烈的血管生成因子其作用效能与血管内皮生长因子(scular endothelial growth factor，VEGF)相似，调节胚胎及肿瘤形成过程中的血管生成[64]。S1P促进内皮细胞迁移及增殖、刺激内皮细胞微管化并稳定新生成的血管[65]。S1P在血管生成中作用的关键方面是其促进内皮细胞和平滑肌细胞细胞间相互作用的能力，这对于稳定新形成的血管是必需的[66]。S1P与其受体的连接引发一系列细胞的特异性粘附和运动反应，S1P信号介导基于N-钙粘蛋白的连接的形成，在血管稳定所需的细胞间粘附中很重要。此外，也可以诱导血管成熟[65]。

3.3.3免疫调节 S1P对免疫系统的调节作用不仅包括其介导的免疫细胞的迁移亦包括S1P的固有作用。S1P通过激活G蛋白偶联受体(GPCR)S活化下游Ras受体、PI3K受体、小G蛋白Rac和Rho来调节多种生理和免疫过程[56]。循环与组织之间S1P浓度的显著差异构成了S1P梯度，从而驱动了各种免疫细胞的运输[67]。死亡细胞大量分泌的S1P对巨噬细胞具有趋化，S1P通过激活巨噬细胞内红细胞生成素信号，最终加强细胞死亡的病理过程及免疫耐受[28]。 肥大细胞在超敏反应及炎症过敏反应中起着重要的作用，S1P生成是肥大细胞FcεRI-依赖性过敏反应所必须的[68]， S1P的循环量可能是引起肥大细胞过度脱颗粒的一个因素，而肥大细胞脱颗粒被认为是引起过敏反应的原因[69]。

3.3.4钙平衡 机体最常见的的信号分子钙离子具有多种不同的作用，包括肌肉的兴奋、收缩、基因表达、细胞侵袭及迁移到细胞的凋亡。S1P以多种方式调节钙信号转导：1)S1P经S1P3激活毒蕈碱钾通道，也可以激活窦房结细胞中内向整流钾通道[70]。钾离子通道可使膜电位去极化并降低钙内流的电化学梯度，而钙的电化学梯度增加，钾通道活化可增加钙内流。2)S1P可与受体结合(主要是S1P2和S1P3)激活PLC导致PIP2水解，生成的IP3激活相应受体导致钙释放。生成的DAG结合到质膜中的钙通道促进受体依赖的钙内流[71]。3)S1P可直接激活细胞内钙储存库导致钙释放。4)S1P可不依赖于受体而调节血管平滑肌细胞的钙池调控钙离子内流(store-operated calcium entry，SOCE)[72]。5)离子通道的瞬时受体电位(TRP)超家族是最大的离子通道家族，S1P可调节胶质母细胞瘤中TRPC1导致钙内流[73]，还可调节星形胶质细胞的TRPC6[73]及平滑肌细胞中TRPC5[74]等来调节钙通量。

3.4G蛋白偶联受体家族的作用 S1P1更倾向于与Gi/o相结合，主要参与调节胚胎及肿瘤细胞中血管生成[75]。S1P结合到T细胞表面的S1P1受体调节T细胞转运[76]。S1P1也促进B细胞从淋巴结滤泡中的迁移及破骨细胞的迁移。S1P1信号通过 Akt-mTOR通路的选择性激活抑制自然调节性T(nTreg)细胞活性，也抑制适应性调节性T(iTreg)细胞的分化，S1P1-mTOR轴控制T细胞分化方向及免疫稳态[77]。S1P1受体在幼稚巨噬细胞高表达，在M1及M2极化型细胞表达降低，然而S1P4仅在M1极化型细胞表达下降。S1P1/S1P4受体的比率控制巨噬细胞的迁移[78]。

S1P2具有抑制肿瘤生长、增殖转移等作用，然而，S1P2的该类作用具有高度的细胞特异性及依赖于S1P2的区域化表达[79]。S1P2也具有促进肿瘤细胞生存和转移的作用[80]。S1P2负调控巨噬细胞向炎症部位的迁移及募集。如上述，S1P2还是S1P调节钙通量的主要受体[81]。

S1P3经PLC激活PKCs及内质网钙释放[82]。经Gi活化PI3k-AKT通路促进细胞的增殖及迁移。S1P通过依赖于内皮S1P3依赖的钙信号的机制促进P-选择素依赖的白细胞滚动。树突状细胞的转运需要S1P3。

S1P4的表达并不广泛，更倾向于与Gα12/13结合，是血小板中唯一表达的S1P受体，S1P4信号对适当增加血小板生成至关重要[83]。S1P4在嗜酸性粒细胞的转运中起一定作用。S1P5的作用知之甚少，可在胚胎及脑组织中可检测到其表达，S1P5在食管鳞状细胞癌中促进增殖及转移[84]。在Hela细胞中促进染色体分离及有丝分裂[85]。自然杀伤细胞、T细胞从淋巴器官的迁出需要T-bet依赖的S1P5表达。

4 寄生虫病与神经酰胺信号通路的相关性

寄生虫病是寄生虫入侵人体而引起的疾病，根据入侵部位的不同而出现不同的病理变化及临床表现。寄生虫侵入人体后是否发病主要取决于侵入机体的寄生虫数量、毒力以及宿主的免疫力。病理变化主要包括虫体对寄主组织的机械性损伤引起的损害、虫体分泌的毒素或酶引起的组织坏死以及寄主反应引起的嗜酸粒细胞和其他炎性细胞的浸润等免疫病理。研究发现神经酰胺信号通路在不同的寄生虫中发挥着不同的作用。例如，神经酰胺含量的升高具有抑制恶性疟原虫的作用，而外源性添加神经酰胺可促进弓形虫的生长。S1P通过趋化固有免疫细胞在抗蠕虫免疫中发挥着重要作用。

4.1顶复门寄生虫 顶复门寄生虫是一类专一性的细胞内寄生原虫,包括弓形虫(Toxoplasmagondii)、隐孢子虫(Cryptosporid-iumspp.)、疟原虫(Plasmodiumspp.)等,是人和动物的重要病原。靶向神经酰胺信号通路对顶复门寄生虫的治疗具有重要意义[86]。

恶性疟原虫是疟疾最致命的病原体。虫体感染红细胞后，血管内皮细胞的细胞粘附以及炎症细胞因子的失调被认为是导致患者死亡的主要原因。S1P是调节血管内皮细胞形成的关键介质，有助于维持血管屏障功能；如前所述，红细胞只含有Sphk1。目前尚不清楚Sphk1在恶性疟原虫感染过程中的作用机制，Sphk1水平及其磷酸化状态在疟疾感染期间下降，S1P水平在不复杂和复杂的疟疾中显著降低，在恶性疟原虫和间日疟原虫感染的病例中伴随血小板减少。疟疾感染期间血小板减少和贫血与S1P水平降低有关[87]。神经酰胺可以通过降低谷胱甘肽水平来抑制恶性疟原虫，抗疟药青蒿素和甲氟喹可诱导鞘磷脂生成神经酰胺和降低寄生虫谷胱甘肽水平[88]。这些发现可能有助于开辟抗疟治疗的新的方案。

在弓形虫中从头合成的神经酰胺对于C端共价结合糖磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白向质膜的运输至关重要[89]。GPI锚定蛋白涉及细胞识别、生长、分化和程序性死亡等重要生命过程。外源添加神经酰胺，可促进寄生虫的复制。干扰宿主鞘脂在内质网和质膜中的新陈代谢可抑制弓形虫的生长。实验发现用丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂myriocin处理弓形虫感染细胞，可显著减少寄生虫的复制，并呈剂量依赖性[90]。与疟原虫不同的是，外源性添加大量的神经酰胺的可刺激弓形虫的增殖。这些影响可能不仅是因为寄生虫可获得的鞘脂水平的变化，也可能是因为宿主细胞信号通路的变化[91]，具体机制有待进一步研究。

4.2血吸虫 血吸虫成虫定居在人血管，成功躲避免疫系统的同时，每天排出数百至数千个卵，虫卵被困在附近的组织中，可引起明显的肉芽肿性反应，引起局部和全身免疫病理反应[92-93]。在宿主-寄生虫界面表达的蛋白质碱性磷酸酶(SMAP)在疾病过程中起关键作用，SMAP除了存在于寄生虫表膜，还存在于寄生虫的内部组织中，在血管内寄生阶段的血吸虫，其SMAP能水解S1P[94]。如上述，S1P浓度梯度控制淋巴细胞、树突状细胞和中性粒细胞等免疫细胞的运输，局部S1P浓度升高在引导免疫细胞到达局部损伤部位起着重要作用[95]。淋巴细胞和先天淋巴细胞循环、白细胞募集和定位、抗原呈递和炎症等过程都可以受到局部和全身S1P水平以及免疫细胞上S1P受体的影响[96]。血吸虫通过SMAP降解S1P，调节寄生虫环境中这种生物活性脂质的水平，从而抑制蠕虫局部环境的免疫反应。此外，由于S1P与凝血过程的耦合，在血管损伤过程中，凝血酶和活化因子X可促进血管平滑肌的合成和释放S1P，血小板也可在凝血过程中释放S1P，SAMP降解S1P使得局部S1P浓度下降从而抑制了下游促凝作用，这部分解释了血吸虫在血管内寄生过程中不会引起血栓形成及明显的炎症反应的机制[97]。

4.3杜氏利什曼原虫 杜氏利什曼原虫是一种细胞内寄生虫，侵入巨噬细胞后，可选择性地损害宿主的铁代谢、脂质代谢及通过GP63金属蛋白酶等关键信号通路，使其在细胞内生长和增殖[98]。研究发现，在利什曼原虫感染过程中宿主脂类代谢途径的改变、脂类的重新定位、修饰和堆积是疾病进展的关键。杜氏利什曼原虫感染THP-1来源的巨噬细胞(TDM)导致该细胞Sphk1表现出时间依赖性的活性降低及S1P2和S1P3在mRNA水平的表达下降。抑制p38MAPK和激活ERK1/2MAPK对原虫的生存和增殖具有重要意义。外源性S1P可降低杜氏利什曼原虫诱导的TDM细胞ERK1/2磷酸化并增加p38磷酸化，降低细胞内寄生虫负荷，并呈现剂量依赖性。S1P2和S1P3的拮抗剂JTE-013和CAY10444分别处理可增加利什曼原虫诱导的ERK1/2磷酸化和寄生虫量[98]。S1P信号在利什曼原虫感染中起保护作用，S1P2-3可以被认为是治疗利什曼病的新靶点[99]。

4.4阿米巴 在溶组织内阿米巴中，脂质是表达毒力的关键分子[100]，溶组织内阿米巴的致病过程包括粘液层降解、上皮黏附、细胞毒性和细胞溶解、吞噬、迁移和组织侵袭等一系列过程。所有这些过程都是在脂质的积极参与下进行的。在溶组阿米巴中，鉴定出了5个编码神经酰胺合成酶的基因[101], 5个神经酰胺合成酶基因在溶组织阿米巴增殖的不同时间的表达谱表明，这些酶在阿米巴生物学中的作用也不同，突显了神经酰胺的合成在溶组织阿米巴的细胞增殖和生长中的重要性[102]。

4.5多房棘球蚴 多房棘球蚴是导致人类泡状棘球蚴病的寄生虫。绦虫可以由丝氨酸和棕榈酰辅酶A合成鞘氨醇和神经酰胺，该类寄生虫具有合成鞘氨醇及神经酰胺的酶类[103]。在多房棘球蚴中检测到高浓度的游离神经酰胺[104]，是仅次于脑苷脂和鞘磷脂的第三大鞘脂。游离神经酰胺有助于维持高流量或受到机械应力时膜的机械稳定性，暴露于应激环境中的多房棘球蚴的高浓度的神经酰胺有利于寄生虫的生存。在多房棘球蚴中，游离神经酰胺的作用不仅仅是作为中间代谢产物或者第二信使，其具体作用有待进一步的实验研究。

4.6克鲁斯锥虫 T细胞介导的免疫反应对于抵抗细胞内原虫克鲁斯锥虫感染的获得性免疫至关重要[105]。在T细胞激活后，S1P1被瞬时下调，导致T细胞在淋巴组织中停留时间延长并提高了免疫效果。FTY720作为S1PRs抑制剂会干扰这一过程，有效地将幼稚和新激活的T细胞捕获在次级淋巴中[106]。正常存活的急性感染小鼠或接受疫苗接种的小鼠用克鲁斯锥虫再感染后，注射FTY720显著增加了感染的敏感性，表现为寄生虫血症增加和死亡率加快。这些结果证实了S1P1介导的T淋巴细胞再循环在获得性或疫苗诱导的保护性免疫应答中发挥重要作用。使用FTY720显著降低了对克鲁斯锥虫感染的保护性免疫力，并削弱了接种疫苗获得的保护性免疫力[107]。

5 结语和展望

神经酰胺和S1P作为一种生物活性鞘磷脂在细胞膜中广泛表达，参与了包括寄生虫在内的多种疾病的病理过程。神经酰胺的作用在不同的寄生虫中表现出差异性，例如高浓度的神经酰胺有利于多房棘球蚴的生存而对恶性疟原虫具有抑制作用。寄生虫感染过程中，宿主细胞、组织的Sphks及S1P的表达水平降低，破坏了组织与淋巴或血液循环之间的S1P浓度梯度，S1P浓度梯度对于多种免疫细胞的迁移是至关重要的。因此，寄生虫感染引起的低水平S1P可以干扰宿主免疫细胞对寄生虫的杀伤作用，导致免疫逃避。外源性添加S1P或者提高Sphks的活性可提高宿主免疫应答、减少宿主细胞的死亡。

目前研究主要集中于内源性诱导或外源性添加神经酰胺或S1P(或外源性添加两者类似物)以观察虫载量、宿主免疫细胞的迁移及宿主细胞生存情况的变化。研究很少涉及其具体的作用机制。明确致病机制有利于我们探索治疗靶点，靶向用药可以提高药物的治疗效果并减少副作用。对神经酰胺信号通路在寄生虫病中致病机制的研究意义深远，在揭示其机制的前提下，我们认为神经酰胺信号通路可能成为寄生虫病治疗的新的靶点。

利益冲突：无