牙周病与心血管事件相关性的Meta分析

耿琪琪，谢志江，杨 华，常 超

心血管疾病已成为人们主要的致死性疾病之一[1]。随着人们对心血管疾病病因的不断探索，发现多种相关的危险因素与其密不可分，如高血压、高脂血症、糖尿病等。近年来，牙周病对心血管疾病的影响得到国内外大量研究者的密切关注。本Meta分析与之前的分析不同之处在于涉及的地域更为广泛，包括亚洲国家新的研究，涉及的研究人群更多、更具代表性。此外，自2015年的荟萃分析发表以来，出现了更新的研究[2-6]。本研究检索了最新的文献，使用观察性研究的质量评分标准(Newcastle-Ottawa评价清单)进行评价，并进行亚组分析来探索确定的关联。

1 资料与方法

1.1 检索策略及选择标准 根据进行观察性研究的荟萃分析的系统回顾和MOOSE声明的条目对PubMed(1946年1月1日—2019年6月1日)、EMbase(1974年1月1日—2019年6月1日)、Cochrane Library(无日期限制)及中国期刊全文数据库(CNKI)、万方、维普数据库进行检索，搜索无语言限制。检索词为：“oral hygiene”“mouth disease”“mouth health”“mouth hygiene”“dental hygiene”“periodontal diseases”“periodontitis”“cardiovascular disease”“angiocardiopathy”“cardiovascular”“heart disease”“cardiopathy”“myocardial infarction”“ST segment elevation myocardial infarction”“Non-ST segment elevation myocardial infarction”“heart failure”“sudden cardiac death”“cardiovascular event”“coronary heart disease”“atherosclerosis of coronary artery”“口腔健康”“口腔疾病”“口腔卫生”“牙周病”“牙周炎”“牙周疾病”“心血管疾病”“心脏病”“心肌梗死”“急性ST段抬高型心肌梗死”“急性非ST段抬高型心肌梗死”“心力衰竭”“心衰”“心源性猝死”“心血管事件”“冠心病”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”，此外，还通过手工检索、文献追溯等途径收集国内外研究文献。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①发表时间1990年1月1日—2019年6月1日；②原始文献必须是队列研究；③有该研究进行的年限及随访时间；④有明确样本量；⑤提供调整危险因素后的相对风险(RR)或风险比(HR)和95%置信区间(CI)；⑥口腔诊断的标准明确，牙周病包括牙周炎、牙齿丢失、牙龈炎、牙龈退缩伴有骨丢失；⑦终点事件定义为心血管事件(包括心血管性死亡、冠心病、心脏病、非致死/致死性心肌梗死及心力衰竭)且终点事件的诊断标准明确。

1.2.2 排除标准 ①原始研究是未公开发表的文献；②非队列研究；③原始研究设计不严谨，如终点事件的诊断及判定标准不规范，研究人群的基线资料不全等；④重复发表的文献；⑤同一研究中仅纳入最新研究结果；⑥无法提取、转换或获取数据的论文。

1.3 文献提取及质量评价 由两名研究员独立筛选文献，如有分歧由第3名研究员进行判断，并达成共识。纳入文献的质量评价：采用Newcastle-Ottawa质量评价清单对各独立研究进行质量评估，由两名评价员进行质量评价。所有分歧通过讨论进行解决，必要时交由第3方进行评判。文献质量评价结果见图1。根据纳入标准对收集到的文献进行去重、筛选，最终本Meta分析纳入文献17篇[2-18]。文献筛选过程见图2。

图2 文献筛选流程及结果

1.4 统计学处理 采用Meta分析专用软件Stata 11对17篇研究[2-18]进行Meta分析。使用RR或HR及其相应的95%CI进行评估。通过I2确定其异质性，I2>50%认为异质性较大，使用随机效应模型分析，反之采用固定效应模型。发表性偏倚采用漏斗图进行检验，由Stata 11软件制作，漏斗图对称说明发表性偏倚得到有效控制。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况 入选的17篇文献发表时间是1993年—2019年，基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果 分别进行牙周炎、牙龈炎、0～10颗牙、无牙与心血管事件相关性的Meta分析，并进行相关亚组分析。

2.2.1 牙周炎 纳入了17篇关于牙周炎的文献，每篇文献均有完整研究人群及调整后的心血管终点事件的效应值，对不同数据类型，全部转换为RR值及其95%CI的形式。牙周炎与心血管事件的Meta分析：异质性检验显示，各研究间异质性较高(I2=62.0%，P=0.000)，故应用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，牙周炎与心血管事件的发生存在明显的相关性，合并计算的RR值为1.14(1.07，1.23)，差异有统计学意义。详见图3。

图3 牙周炎与发生心血管事件的Meta分析森林图

敏感性分析：研究合并结果异质性较高，对该合并结果进行异质性分析，经分析发现Park等[6]研究与以上研究的置信区间重叠较少，且所占权重较大，故排除该研究进行效应值的合并，得出：牙周炎与心血管事件的发生存在明显的正相关，差异有统计学意义，合并计算的RR值为1.16(1.09，1.23)。详见图4。

图4 牙周炎与发生心血管事件的Meta分析森林图(排除文献[6])

发表性偏倚：合并结果异质性高，对该合并结果进行异质性分析，通过漏斗图检验17项研究有无发表性偏倚，结果显示，除1项研究结果明显偏离，其余16项研究无明显研究偏倚。详见图5。

图5 漏斗图

2.2.2 亚组分析 在17项队列研究中，按照牙齿检测方式、质量评分、危险因素的多少、随访时限、涉及人口数量、地区分组、效应值表达方式及性别进行亚组分析，各亚组分析的P值、I2、RR值及其95%CI具体结果见表2。结合本研究亚组分析结果：①比较随访时限亚组的合并效应结果证明随访时限长的研究异质性低，提示应延长各研究的随访时限。②比较大小样本亚组的合并效应结果证实小样本研究虽然研究质量往往较低，但却更倾向于较高的效应值，极易导致偏倚，故应增加各研究样本量。

表2 17篇文献的亚组分析结果

2.2.3 其他终点事件

2.2.3.1 牙龈炎 3篇文献[7，10-11]报道了牙龈炎与心血管事件的关系。Meta分析结果显示，牙龈炎与心血管事件无统计学意义，合并计算RR值为1.26(0.93，1.70)，总体效应检验，Z=1.51，P=0.131。

2.2.3.2 0～10颗牙 8篇文献[5，7，9-10，13-14，17]报道了0～10颗牙与心血管事件的关系。Meta分析结果显示，0～10颗牙与心血管事件有统计学意义，但异质性高，合并计算RR值为1.38(1.02，1.87)，总体效应检验，Z=2.11，P=0.035，I2=85.2%。详见图6。

图6 0～10颗牙与心血管事件的Meta分析森林图

2.2.3.3 无牙 4篇文献[5，7，13，15]报道了无牙与心血管事件的关系。Meta分析结果显示，无牙与心血管事件有统计学意义，合并计算RR值为1.23(1.09，1.40)。详见图7。

图7 无牙与心血管事件的Meta分析森林图

3 讨 论

世界卫生组织(WHO)的数据显示，心血管疾病是当前全球范围内主要的致死性疾病之一，因此，与其相关的危险因素成为研究热点[1]。口腔疾病尤其牙周病是一个严重的全球性公共卫生问题，对个人、社区和社会都有较大的负面影响。在全球范围内，超过35亿人患有慢性和进行性口腔疾病[19-20]。牙周病是牙周支持组织感染革兰阴性厌氧菌导致的一种慢性感染性疾病，发病率极高，在2010年严重牙周炎成为人类第六大最普遍疾病，影响了全世界10.8%的人口[21-22]。牙周病对全身均有不良影响，牙周炎也可能是糖尿病病理学的初步征象，因为糖尿病病人的牙周炎患病率是非糖尿病病人的2倍或3倍[23]。多种炎症标志物(如C-反应蛋白、纤维蛋白原及白细胞计数等)与牙周病的发生发展有关。同时，牙周病原体通过破坏牙周袋上皮，使内毒素和外毒素进入血流，致使全身炎症反应进一步增加。研究人员在心血管系统的不同组织和器官(心脏组织、心包液、动脉粥样硬化斑块)中检测到牙周病原体[24-26]。由此可见，牙周病与心血管疾病的发生发展存在紧密联系。

本研究系统评价了国内外关于牙周病与心血管事件关系的17项大型队列研究，研究区域涉及美国、芬兰、韩国等世界多地，具有一定代表性。以患有牙周病为暴露因素，进行一定年限的追踪，以是否患有心血管疾病为终点事件进行研究。关于纳入文献的发表性偏倚相关问题，根据森林图进行异质性识别，采用Stata 11分析软件进行绘制。经综合分析表明，牙周炎与心血管事件存在一定关系。从本次研究结果可看出，牙周病使发生心血管事件的风险增加。但是由于各项研究涉及的研究背景、地点以及研究方法等不同，导致在进行Meta分析的同时，可能存在未知的偏倚。仍需要多中心、大样本随机对照研究来证实口腔治疗和口腔卫生习惯的改善可以降低心血管事件的发生率。临床医生应该积极开展口腔健康知识的宣教工作，让人们更加深入地了解口腔疾病如牙周病对心血管疾病的危害，并对此进行积极地预防和治疗。