羟氯喹在IgA肾病中的应用

肖永真 杨晓

华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科，武汉 430022

一、IgA肾病的发病机制

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病[1]，在中国约占原发性肾小球疾病的20%～47%，其中约有1/3的患者进展为终末期肾脏疾病，目前IgA肾病确切病因及发病机制尚不明确，有以下多种假说。

1.免疫复合物的沉积与补体激活 IgA肾病是一种免疫复合物介导的肾小球肾炎，免疫复合物的成分主要是免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)和补体成分，通常认为循环中的IgA多来源于骨髓中的B淋巴细胞活化为浆细胞后产生的IgA1，而IgA肾病患者循环中的IgA1常常是半乳糖基化不足或异常的IgA1，被称为低糖基化IgA1(Galactose-Deficient IgA1，Gd-IgA1)[1]，Gd-IgA1有自身聚集和与IgG形成抗原抗体复合物的倾向，不仅如此，某些个体还会产生抗Gd-IgA1的自身抗体[2]。免疫复合物的补体成分主要是C3、末端复合物C5b-9和P因子，机体形成的致病性免疫复合物通过多种途径进入肾循环沉积到肾小球系膜区[3]，导致系膜细胞增殖、系膜外细胞基质增加以及诱导肾小球系膜细胞分泌炎症因子如α-干扰素(interferon-α，IFN-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等，引起局部和全身肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAAS)的激活[4]，同时激活补体的替代途径和凝集素途径，导致膜攻击复合物(C5b-9)的形成，引起足细胞和肾小管间质损害，造成肾脏的病理损伤。

2.TLRs与IgA肾病 Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是参与天然免疫的一类重要蛋白质分子，可监视与识别各种不同的疾病相关分子模式，当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、黏膜等时，TLRs可识别它们并激活机体产生免疫应答，黏膜表面抗原可同时激活单核细胞以及通过TLR途径激活淋巴细胞[5]，导致B细胞的增殖以及Gd-IgA1的形成[6]。近年来TLRs已成为感染性或非感染性肾脏疾病研究的热点，有研究证实IgA肾病儿童患者肾组织及外周血单个核细胞TLR3和TLR4的表达均明显升高[7]；外周血单个核细胞中TLR9 mRNA的过度表达可能与血清IgA1的表达增加有关[8-9]，我国学者研究推测IgA肾病中可能存在TLR9-BAFF-IgA CSR轴，导致IgA产生过量[10]，临床还有试验证实，IgA肾病患者的蛋白尿与TLR4的表达水平显著相关[11]；尿中TLR8 mRNA的变化还可反映足细胞的损伤[12]。

3.细胞因子与IgA肾病 机体受到抗原刺激后，在IFN-α、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子的协同作用下，来自生发中心的树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的B细胞活化因子(B cell-activating factor，BAFF)(TNF超家族成员)会过度表达，从而导致肠固有层内IgA水平的升高以及IgA免疫复合物在肾小球系膜中的沉积。一般来说，B细胞的类别转换需要CD4+T细胞通过CD40L和细胞因子的诱导来完成，通过T细胞依赖途径和非依赖途径来触发浆细胞分泌黏膜IgA，同时TNF超家族的另一成员增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand，APRIL)则在IL-10和程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的作用下，和BAFF共同促使B细胞向分泌IgA1的浆细胞进行类别转换，这一过程中APRIL起到了非常关键的作用。此外，记忆B细胞的激活[13]、黏膜免疫系统的激活[14]、炎症级联反应、缺血再灌注也可能是导致IgA肾病发生、发展的原因。

二、羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)药理特点及对IgA肾病可能的作用机制

HCQ为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，有抗炎、调节免疫、抗感染、抗凝、抗病毒等作用，临床上常用于治疗疟疾或自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。该药对于IgA肾病的作用机制目前有多种假说，在抗原加工呈递阶段和免疫复合物形成阶段的抑制机制分别见图1和图2。

图1 HCQ在抗原加工和呈递阶段可能的抑制机制

除了上述4条可能的抑制通路外，在动物实验中，HCQ还可抑制CD4+T细胞的分化，对IgA肾病模型的试验动物产生免疫抑制作用[18]。不仅如此，研究发现HCQ还可防止肾脏的缺血再灌注及改善血压，从而对肾脏起到保护作用[19]。

三、HCQ在IgA肾病中的临床应用研究

影响IgA肾病预后最重要的危险因素是蛋白尿，其次还有动脉高压[31-32]及初始诊断时肾功能损害的程度[20]等。根据2012年KDIGO指南[21]，对于蛋白尿1.0 g/d的患者应予以长期口服RAAS抑制剂，当成人蛋白尿在0.5～1.0 g/d(儿童0.5～1.0 g/d)时应当开始使用RAAS抑制剂治疗，建议在能够忍受的范围内逐步增加RAAS抑制剂的剂量以使蛋白尿<1.0 g/d。降血压目标为蛋白尿<1 g/d 时，血压目标为<130/80 mmHg，当起始蛋白尿>1 g/d 时，血压的目标为<125/75 mmHg。RAAS抑制剂可以在减少蛋白尿的同时降低血压，是治疗IgA肾病的首选药物，临床实践中皮质类固醇也被发现具有降低IgA肾病患者蛋白尿的作用[22-23]，但由于皮质类固醇对肾脏疾病进展的影响呈剂量依赖性，大剂量使用必然会增加感染等严重不良事件的风险[23]，整体来说其在IgA肾病中的获益性尚存争议[23-24]，临床使用时应评估受益与风险后谨慎使用。

本文使用蛋白尿的缓解率来评估HCQ对IgA肾病的治疗作用，这一替代终点已有临床研究证据支持[25-26]。通过检索多个权威数据库(PubMed、中国知网、万方数据库)获得相应文献共4篇[27-30](为使表述简洁，所引用的4篇文献分别以A、B、C、D替代)，上述临床研究纳入标准为：病理证实为原发性IgA肾病，至少接受了3个月RAAS抑制剂的耐受剂量，根据KDIGO的IgA肾病指南优化血压控制；排除标准为结缔组织疾病、妊娠或哺乳期、黄斑变性患者及过去3个月内接受过皮质类固醇或免疫抑制剂治疗的患者。随访时间均为6个月，关于HCQ的使用情况及尿蛋白减低率见表1。

以上研究观察终点不尽相同，但均使用了尿蛋白减少这一指标。A研究中单用HCQ与安慰剂对比，尿蛋白出现较明显的下降证实了HCQ治疗IgA肾病的有效性，B和D研究中HCQ联用RAAS抑制剂降低尿蛋白的水平比单用RAAS抑制剂的效果更佳，C试验的研究结果证实皮质类固醇对IgA肾病患者的降尿蛋白作用略高于HCQ，但皮质类固醇组出现严重不良反应的比例为6.5%(HCQ组0%)，安全性较差。综合评估上述3种联用方案，HCQ联用RAAS抑制剂治疗IgA肾病降低尿蛋白水平的能力最佳且安全性更高。

四、HCQ具体用法以及注意事项

HCQ应用于IgA肾病的具体治疗剂量建议根据基线估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[单位是mL·min-1·(1.73 m2)-1]的水平进行调整，范围在0.1 g每日一次至0.2 g每日两次之间。A研究中具体表现为：当eGFR>60 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，剂量为0.2 g每日两次；45

一般来说，HCQ的使用较为安全，相较其他免疫抑制剂不良反应较少，妊娠患者合并自身免疫性疾病使用HCQ治疗仍是安全的[31]，本文所引用的4篇文献中亦未见有严重不良反应的发生。使用HCQ后最常见的是胃肠道症状，但一般较轻且停药后可缓解。临床上导致患者停药的不良反应中最常见的是眼部病变，可表现为视物模糊、复视或角膜沉积，停药后会逐步缓解，最严重的是视网膜病变，为不可逆性损伤，有失明的风险，但较为罕见，多个大型临床研究表明其发生率在0.1%～0.5%之间[32]，而且随着治疗时间的延长而明显增加[33]，故认为服用HCQ前及服用期间有必要行眼部病变的定期筛查。据2017年美国眼科学会指南建议，在治疗开始前应行基线检测筛查出原本可能存在的视网膜病变，然后从治疗的第5年开始，每年筛查一次自动视野和光谱域光学相干层析成像[34]。其次是皮肤毒性，表现为色素沉着、皮肤瘙痒和皮疹，罕见的较为严重的报道有急性广泛性脓疱病[35]、急性发热性中性粒细胞皮肤病[36]、毒性表皮坏死松解症[37]等。更少见的严重不良事件有心血管和血液系统的病变，表现为服用HCQ后出现充血性心力衰竭和心肌病[38]，有患者在大剂量服用HCQ后出现室性心律失常[39]，甚至有学者服用后出现粒细胞缺乏症或神经肌肉病变[40]，临床工作中需对服用HCQ患者出现的严重不良反应保持警惕。

五、小结与展望

IgA肾病发病率较高，研究其新的有效治疗药物将会带来很大的社会效益，小规模临床研究证实HCQ治疗对IgA肾病患者确有疗效，但其治疗最佳剂量及时机尚不清楚。本文所引用的临床研究均属于单中心研究，研究地区及人群过于密集，观察时间较短，且均未评估血液中HCQ的浓度或进行HCQ的定量，无法保证在长时间的随访观察中RAAS抑制剂联合HCQ治疗能够持续保持优势，故未来需要有大型随机对照研究、较长随访周期的临床试验来进一步探讨HCQ在缓解IgA肾病持续性蛋白尿以及延缓肾脏损害中的作用及研究其长期的疗效和安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突