腹膜透析与血液透析患者血清钙磷及甲状旁腺激素水平控制及其影响因素的对比研究

褚睿 徐佳田娜王梦婷徐梅王丽王永春王艳陈孟华

1宁夏医科大学总医院肾脏内科，银川 750004；2宁夏肾脏病临床研究中心，银川 750004

慢性肾脏病以患病率高、并发症多、致死率高的特点成为全球性的健康问题，而慢性肾脏病-矿物质和骨异常(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD)是重要的并发症之一。据报道，透析超过10年的患者CKD-MBD的发病率高达100%[1]，其中钙磷及甲状旁腺激素代谢紊乱是其重要的表现之一，维持正常的钙磷平衡，对保持机体和细胞正常功能非常重要，严重的钙磷代谢紊乱会导致骨折和骨质疏松，心脏瓣膜、血管和软组织等钙化，全因和心血管死亡率明显增加[2-4]。因此，有效预防和控制透析患者钙磷代谢紊乱是延长患者寿命，提高生存质量的关键环节。血液透析和腹膜透析是终末期肾衰竭治疗的主要方式，从透析原理和技术设备上有很大差别，因此钙磷代谢紊乱的控制可能存在差异，但目前二者比较的研究较少。本研究通过横断面调查我中心间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)患者及持续非卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者钙磷控制达标情况并分析上述指标未达标的影响因素，为有效控制钙磷代谢异常，提高患者生存率和生活质量提供参考。

资料与方法

一、研究对象

纳入2013年3月至2015年3月在宁夏医科大学总医院肾脏内科血液净化中心规律进行IHD及 CAPD，年龄大于 18 岁、透析龄3个月以上、临床状况稳定的患者。排除：①入选前3个月内有心脑血管事件发生(心绞痛发作、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、脑卒中)；②入选前3个月有急性感染性疾病或严重创伤；③急性肾衰竭；④处于风湿性疾病、急慢性肝炎活动期；⑤恶性肿瘤，结核或其他消耗性疾病；⑥严重影响生活质量的恶病质、严重残疾等；⑦血液透析联合腹膜透析；⑧转其他透析中心治疗超过1个月。本研究为回顾性研究，数据均来源于我院规律随访透析患者，患者于我院开始透析时均签署知情同意，同意将病历及随访的临床和实验室数据无偿用于科学研究。

二、基础透析治疗

CAPD患者均使用美国百特医疗用品公司生产的乳酸盐透析液和双联系统管路，每日交换腹透液6000～8000 mL，所有患者均使用钙离子浓度为1.75 mmol/L的腹透液。IHD患者均接受费森成斯4008S、5008S透析机进行血液透析，德国费森尤斯Fx80高流量透析器，膜面积为1.8 ITI，血流量250～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，使用常规碳酸氢盐透析液，钙离子浓度1.5 mmol/L，普通血液透析3次/周，4 h/次，每月行一次血液透析滤过。

三、方法

1.分组方法 根据透析方式分为IHD组和CAPD组。

2.研究设计 横断面观察性研究。

3.研究内容

(1)一般资料：性别、年龄(岁)、原发病、透析龄(月)。

(2)检测指标及方法：晨采空腹8 h血样(血液透析患者采透析日透析前空腹血样)。血红蛋白采用日本西森美康sysmex NX-5000血液分析仪检测；血清白蛋白、血钙、血磷、尿素氮、血肌酐等生化指标用西门子ADVIA 2400生化分析系统检测；全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)由德国西门子SMEMENS Advia Centaur XP自动化学发光免疫分析仪检测。

(3)计算指标：①校正钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白浓度(g/dl)][5]。②基线残余肾功能是透析患者透析前的eGFR，故采用慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式计算。女性：血肌酐≤62 μmol/L时，GFR=144×(Scr/0.7)-0.329×(0.993)年龄；血肌酐>62 μmol/L时，GFR=144×(Scr/0.7)-1.209×(0.993)年龄。男性：血肌酐≤80 μmol/L时，GFR=141×(Scr/0.9)-0.411×(0.993)年龄；血肌酐>80 μmol/L时，GFR=141×(Scr/0.9)-1.209×(0.993)年龄。③透析充分性计算公式[6]：a.血液透析：spKt/V=-ln[透后血尿素氮/透前血尿素氮-0.008×治疗时间(h)]+[4-3.5×(透后血尿素氮/透前血尿素氮)]×(透后体重-透前体重)/透后体重；b.腹膜透析：腹膜Kt=(透析液尿素氮/血尿素氮)×24 h透析液排出量；注：透析液排出量单位为mL。总Kt/V=(残肾Kt+腹膜Kt)×7/V，计算结果以实际体表面积除以1.73来矫正。V=2.447-0.09516A+0.1704H+0.3362W(男性)；V=-2.097+0.1069H+0.2466W(女性)

注：A为年龄，单位岁；H为身高，单位cm；W为体重，单位kg，指理想体重。

4.钙、磷、甲状旁腺激素水平达标诊断标准 依据 2019版《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》：血清钙水平 2.10～2.50 mmol/L，血清磷水平 0.87～1.45 mmol/L。甲状旁腺激素目标值在正常上限的2～9倍[7](我院实验中心甲状旁腺激素正常上限65 ng/L)。

5.用药情况 含钙磷结合剂(包括碳酸钙、醋酸钙)、非含钙磷结合剂(包括碳酸镧)及活性维生素D。所有药物须持续口服≥1个月。

四、统计学方法

应用SPSS19.0软件包进行数据统计分析。所有正态计量资料采用Mean±SD表示，偏态资料采用M(1/4，3/4)表示。计量资料呈正态、方差齐用两样本均数t检验，非正态、方差不齐的用非参数秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。采用多因素 Logistic回归分析钙、磷、iPTH未达标相关影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共纳入维持性透析患者448例，其中CAPD组355例(79.2%)，IHD组93例(20.8%)。CAPD患者中，男性182例(51.5%)，平均年龄52.9岁，中位透析龄17.7个月。IHD患者男性55例(59.1%)，平均年龄52.1岁，中位透析龄21.1个月。CAPD组患者血清磷、血清白蛋白水平、服用磷结合剂的比例、服用活性维生素D的比例均低于维持性血液透析(maintenance haemodialysis，MHD)组(P<0.05)；CAPD组患者校正钙、总Kt/V水平高于MHD组(P<0.05)；两组患者在年龄、性别、透析龄、血压、血清肌酐、血红蛋白、残余肾功能等方面差异无统计学意义(P>0.05)。(表1)

二、两组患者钙、磷及iPTH达标情况比较

CAPD组和IHD组患者的血钙、磷、iPTH达标率差异无统计学意义(图1～2)。

图1 CAPD组与IHD组患者钙、磷、iPTH水平达标率的比较

图2 CAPD组和IHD组患者血钙、磷、iPTH三项均不达标患者所占比例

IHD组患者低钙血症的发生率较CAPD组更高(17.2%比2.8%，P<0.01)，高磷血症的发生率也高于CAPD组(59.1%比43.1%，P<0.01)；CAPD组患者的高钙血症的发生率高于IHD组(31.5%比17.2%，P<0.01)。CAPD组和IHD组高iPTH及低iPTH发生率差异均无统计学意义(9.3%比7.5%，43.4%比38.7%，P>0.05)。

三、CAPD与IHD组患者钙、磷、iPTH水平不达标相关影响因素比较

1.血清钙不达标的危险因素 CAPD组患者校正钙不达标的独立危险因素是高龄、长透析龄；IHD组患者校正钙不达标的独立危险因素是高iPTH水平。(表2)

表2 CAPD组和IHD组患者校正钙不达标的相关危险因素比较

2.血清磷不达标的危险因素 CAPD组患者血清磷不达标的独立危险因素是未服用磷结合剂、低eGFR；高iPTH，IHD组患者血清磷不达标的独立危险因素是未服用磷结合剂。(表3)

表3 CAPD组和IHD组患者血清磷不达标的相关危险因素比较

3.iPTH不达标的危险因素 CAPD组患者iPTH不达标的独立危险因素是高龄、长透析龄、高血清磷；IHD组患者iPTH不达标的独立危险因素是高血清磷、低血红蛋白。(表4)

表4 CAPD组和IHD组患者iPTH不达标的相关危险因素比较

讨 论

单中心横断面调查结果显示本中心透析患者血钙、磷、iPTH总达标率分别为65.6%、48.9%、48.7%，钙、磷、iPTH同时达标率为17.9%，而以上3项指标均不达标的患者占总人数14.1%，上述调查结果与国内其他中心报道结果相近[8-9]。一项包含22 937例新入血淤透析(haemodialysis，HD)患者的队列研究显示，与钙、磷、iPTH综合达标者相比，3项指标均不达标的人群死亡风险增加51%。2017年国际指南[10]及2019年中国指南[7]均提出，对于血清钙、磷、iPTH的管理也应力求综合达标。达标的前提条件是充分透析，但在本研究中未发现Kt/V是钙、磷的影响因素。由于透析模式的差异，血液透析患者的Kt/V为单室模型下的尿素清除率，而腹膜透析是1周平均的尿素清除率，指南建议二者的控制标准分别为1.2和1.7，所以从绝对值来讲，二者存在差异并没有太大意义，而是要看与控制标准的差距。理论上讲，透析充分性与血磷、PTH的达标密切相关，但我中心HD和腹膜透析(PD)患者的平均Kt/V均达标，其中未达标的患者比例分别为31%、34%，数量较少，因而回归分析中未发现Kt/V对钙、磷的影响。

本研究提示，我中心CAPD和IHD患者高磷血症的比例为46.4%。一项Meta分析，纳入1950年1月至2014年6月的12个队列研究，共计25 546例非透析慢性肾脏病(CKD)患者，结果显示血清磷每升高1.0 mg/L，肾衰竭进展风险增加36%，死亡风险增加20%[11]。既往的大量研究也表明，长期的高磷血症除了会导致矿物质和骨代谢异常、也是心脏瓣膜钙化、血管和软组织等转移性钙化的始动因素[12]。我中心透析患者高磷血症控制欠佳可能与下列因素有关：①饮食及药物因素。因我中心地处西北，民族构成中回族患者明显多于其他省区，因而饮食摄入牛、羊肉及奶制品比例较大。在传统的爆炒、红烧等方式的烹调过程中常常添加多种“提味”或“上色”的食品添加剂。添加剂中的磷是无机磷，未与蛋白质结合，易被肠道上皮吸收，且数量不容小觑，在加入添加剂后，同等食物中磷含量升高60%～70%，可吸收磷增加2～3倍[13]。此外，越来越多的研究表明，药物也是常被忽视的“隐藏磷”来源之一，许多药品中会使用磷酸盐当作其活性成分(如双磷酸盐类药物等)、赋形剂(如无水磷酸氢钠等)、反离子(如倍他米松磷酸钠等)等。一项研究对3763种药物检查了311种活性药物成分进行分析发现，60种活性药物成分(19.3%)包括至少一种含磷酸盐作为赋形剂的药物，共有472种药物(12.5%)将磷酸盐列为辅料[14]。因此，我们在今后的患者宣教中不但要强化限制高磷食物的摄入、饮食结构及方式的调整还应该关注药品中的“隐藏磷”，从摄入的途径控制高磷血症。②多元回归显示：未服用磷结合剂是患者血磷不达标的独立危险因素。我中心有很多患者因经济原因或是依从性差，导致磷结合剂服用量不足或种类不当，特别是非含钙磷结合剂的使用比例低，导致高磷的控制往往难以实现。③本研究还发现，CAPD组高磷血症发生率为20.2%，明显低于IHD组34.4%(P<0.01)，除患者依从性不同之外，考虑PD与HD透析原理不同可能也是影响血磷浓度存在差异的重要因素。与HD(每周3次，每次4 h)相比，PD(每天持续存腹)透析时间更长，可以更持续和稳定地清除物质。此外，PD较HD能更好地保护残余肾功能，从而更好地通过残肾清除磷。因而，PD在通过直接清除和间接保护残余肾功能的途径都有利于控制高磷血症。

高钙血症的问题在本中心较为突出，考虑原因主要与医源性的钙负荷增加有关，我中心大多数透析患者由于经济的限制和医保问题，仍然服用含钙的磷结合剂，同时因无低钙透析液，所有患者只能使用普通钙浓度透析液，这明显增加了高血钙的概率。多项研究证实，在降磷的同时，含钙磷结合剂显著增加了高钙血症的风险，加重异位钙化，增加患者死亡风险[15-16]。因此，及时停用含钙的磷结合剂，使用低钙透析液，有条件的患者尽早换用非含钙的磷结合剂是避免医源性高血钙、降低钙化风险的重要措施。理论上讲，高钙导致PTH降低，但本研究结果并未提示。对于透析患者，钙浓度异常是影响PTH代谢的重要因素，低钙血症时可刺激甲状旁腺使PTH分泌过多，促进破骨细胞活性升高，破骨过程超过成骨过程，钙自骨骼释放入血，使血钙升高，而血钙升高后又会抑制PTH的释放，导致血中PTH水平的下降，该过程为动态。研究中分析的钙磷PTH数据是经过临床干预后的水平，因此对其未干预的病理生理过程有一定影响，因而回归分析中并未证实高钙血症为低PTH的独立危险因素。

本中心iPTH水平偏低的患者多，约为42%。因iPTH水平与全因死亡、心血管疾病和骨折的相关性表现为U型曲线，故无论过高或过低的iPTH水平均使临床终点事件发生的风险增加[2]。除钙磷异常的反馈效应外，过量或者不合理的服用活性维生素D有引起低iPTH的风险。2019版中国CKD-MBD指南中也不推荐在CKDG3a-G5期未接受透析的成年患者常规使用活性维生素D及其类似物(2C)[7]。因此，我们在今后的治疗中应严格把握活性维生素D的应用指征，并及时复查评估疗效，避免低动力骨病的发生。

综上，本研究对不同透析方式患者的钙、磷、iPTH达标情况进行了横断面调查，虽然以上指标达标率已基本与国内外研究结果相似，但钙磷代谢异常的患病率形势依然十分严峻。对比分析得出高龄、长透析龄、不规范的磷结合剂服用史、残余肾功能下降是钙磷代谢紊乱的共同、独立危险因素。这提示我们，为改善钙、磷代谢紊乱，对于高龄、长透析龄、不规律服用降磷药物的患者应给予更多的关注。不同指标间存在的相互影响提示在制订临床决策时不应单纯聚焦在某一个指标，应考虑指标间的相互影响，以达到更全面的控制CKD-MBD、提高患者生存率和生活质量的目的。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突