肝硬化患者发生血流感染的影响因素和病原学特点

王华强 谢芳 盛云峰 郑文凯 李平

肝硬化患者由于肝功能严重障碍、肠道菌群失调、机体免疫功能低下、防御机制紊乱等，易发生各种感染[1]。血流感染是肝硬化常见的并发症之一，一旦发生血流感染，不仅住院时间延长、住院费用增加，还加重病情，甚至威胁到患者的生命[2,3]。因此，早期明确诊断、及时使用有效抗生素控制感染极为关键[4]。本文回顾性分析了肝硬化并发血流感染患者的临床资料，以期为临床诊疗提供依据。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2017年1月至2019年12月南京八一医院收治住院的肝硬化患者资料，出现临床血流感染征象且血培养阳性的患者87例，其中73例(83.9%)为肝功能失代偿，同期住院的未发生感染的肝硬化患者2228例，比较两组患者并发疾病和侵入性操作情况。

二、研究方法

肝硬化的诊断标准按照《肝硬化诊治指南》[5]。血流感染诊断标准：①畏寒、发热；②不明原因急性发热，或局部病灶经抗菌药物治疗无效；③中毒性休克；④外周血白细胞及中性粒细胞升高或明显减少；⑤血或骨髓培养细菌阳性。具备前4项之一以及第5项即可确诊[6]。在患者寒战、高热时或使用抗生素前采集血标本10 mL，注入血培养专用瓶内，混匀后立即送检。细菌培养和药敏鉴定依照《全国临床检验操作规程》，采用法国生物梅里埃公司 Alert30-120 全自动血培养仪进行培养，阳性报警后将标本转种于血平板和伊红美蓝平板培养；细菌的鉴定及药敏采用法国梅里埃公司 VITEK 2-Compact全自动微生物鉴定及药敏分析系统。

三、数据统计

采用SPSS 18.0软件处理相关数据，计数资料以例数(%)表示，比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、发生血流感染的主要影响因素

血流感染组患者的并发疾病，如糖尿病、腹腔积液、肝性脑病和消化道出血的比例均高于无血流感染组(均P<0.05)。而侵入性操作方面，如静脉留置管、留置导尿管及腹腔穿刺的比例也高于无血流感染组(均P<0.05)，见表1。

二、病原菌分布情况

肝硬化血流感染患者共分离出各类病原菌87株，见表2。其中革兰阴性菌59株(67.8%)株，主要是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等；革兰阳性菌28(32.2%)株，主要有金黄色葡萄球、链球菌和表皮葡萄球菌等。未培养出真菌。

三、病原菌耐药情况

革兰阴性菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药率最高，分别为81%、100%和80%，对亚胺培南的敏感度为100%，对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的敏感度也较高，见表3。常见的革兰阳性菌对万古霉素、替加环素和利奈唑胺的敏感度均为100%，而对其他抗菌药物都呈现不同程度的耐药，见表4。

表1 不同组别患者并发疾病及侵入性操作情况比较[例(%)]

表2 肝硬化患者血流感染病原菌分布情况[株(%)]

表3 常见革兰阴性菌对抗菌药物的耐药情况(株)

表4 常见革兰阳性菌对抗菌药耐药情况(株)

讨 论

肝硬化患者易发生各种感染，文献报道血流感染的发生率为3.5%～8.8%[7]。肝硬化发生血流感染主要与肠道菌群移位及单核巨噬细胞系统的功能障碍有关[8]。肝硬化时，各种肠道细菌，尤其是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌和链球菌易从肠腔迁移到肠系膜淋巴结、血液及其他肠外组织和器官，发生易位[9]。另一方面，肝硬化时由于肝脏库普弗细胞数量减少及功能下降，会导致单核巨噬细胞系统的吞噬功能降低，不能完全清除由门静脉或淋巴管侵入的肠源性细菌，引发血流感染。

国外学者对发生消化道出血的肝硬化患者进行前瞻性随访，发现这些患者发生血流感染的风险可高达45%，明显高于普通肝硬化患者[10]。本研究结果显示，肝硬化患者发生血流感染主要见于失代偿期患者，且与其自身合并疾病及侵入性操作密切相关。当患者合并有糖尿病，或者出现腹腔积液、肝性脑病和消化道出血等并发症时，其发生血流感染的风险明显增高。杨慧玲等[11]报道，侵入性操作是影响肝硬化患者发生院内感染的独立危险因素。本研究显示，诊疗过程中的各种侵入性操作在肝硬化血流感染的发生中起一定的作用，如腹腔穿刺、静脉留置管、导尿管等操作均明显增加了血流感染发生的风险。因此，对于肝硬化患者在住院治疗期间应采取相应措施来避免感染的发生，如加强各项护理工作，做好消毒隔离措施，注意无菌技术操作规范，严格掌握侵袭性操作的适应证[12]。

从血培养病原菌学结果看，肝硬化合并血流感染的主要病原菌为革兰阴性菌(67.8%)，以大肠埃希菌为主，其次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌等。由此可见，肠道病原菌和呼吸道病原菌是肝硬化血流感染的主要来源。对于肝硬化患者，更应加强对肠道和呼吸道的护理，避免感染的发生。药物敏感试验结果显示，对革兰阴性菌抗菌活性较好的药物有亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星；而氨苄西林的抗菌活性最差；临床常用的头孢曲松、左氧氟沙星均出现一定的耐药性。由于细菌培养和药物敏感试验需一定的周期，而肝硬化患者基础差，病情重，若能尽早接受有效的抗感染治疗，对于病情的改善非常重要。对于这类患者在作细菌培养后，可按照经验治疗，首先使用含酶抑制剂的β内酰胺类或碳青霉烯类抗感染治疗，后期根据培养和药物敏感试验结果再作调整，作序贯降阶梯治疗[13]。本研究中，常见肝硬化合并血流感染的革兰阳性菌主要有：金黄色葡萄球、链球菌和表皮葡萄球菌等。罗南英等[14]认为，对于肝硬化患者败血症革兰阳性球菌的严重感染，万古霉素是治疗的首选。目前的药物敏感试验结果显示，万古霉素、替加环素和利奈唑胺对常见革兰阳性球菌敏感度均为100%，未发现耐药菌株。

总之，肝硬化患者出现感染的风险高，感染不仅可诱发各种严重并发症，也是肝硬化患者反复住院、医疗费用增加的一个常见原因。肝硬化患者发生血流感染的病原菌种类多样化、临床表现不一，对于临床医师来说，需要在平时工作中警惕各种易感因素、严格无菌操作，准确把握检测指标，提高诊断能力，及时给予正确治疗。对于怀疑血流感染的肝硬化患者在早期经验性抗感染的基础上，加强对血培养的检测，对发热怀疑有细菌感染的患者及时进行血培养及药物敏感试验。只有积极的预防感染，尽可能的早期诊断，及时选用合理抗菌药物，同时加强对症支持等处理才能降低病死率，改善患者的预后[15]。