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162例药物性肝损伤患者分析

2021-04-14汪涛王学伟蒋元烨曹勤季光

肝脏 2021年3期
关键词:药物性胆汁肝细胞

汪涛 王学伟 蒋元烨 曹勤 季光

药物性肝损伤(drug—induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、中药、天然药物、保健品及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。本文分析了162例DILI患者临床特征及既往用药史,为临床诊断、鉴别DILI提供帮助。

资料与方法

一、 研究对象

选取2018年至2019年1月在上海中医药大学附属普陀医院162例DILI患者,其中男性60例,女性102例,年龄为(49.6±13.8)岁。本研究经过医院伦理委员会同意,患者知情同意。

二、 纳入标准

参照2015年《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的DILI诊断标准,临床分型标准参考国际医学科学组织理事(CI-OMS)建立、修订的判断标准 ,①肝细胞损伤型:ALT≥3×正常值上限(ULN)且R≥5;②胆汁淤积型 :ATP≥2×ULN,且 R ≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP>ULN,且 2

三、 实验方法

询问患者基本情况,基础疾病,既往用药史,统计患者住院时间,所有患者在夜间禁食后采集血样,用自动化学分析仪(日立7600D-210)分析血清ALT、AST、ALP、GGT、TB、INR等指标。

四、 统计学方法

统计学分析采用SPSS21.0软件,偏态分布的计量资料采用中位以M(P25,P75)表示,3组间比较采用Kruskal-WallisH检验,计数资料使用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床基线特征

162例DILI患者中,以40~80年龄段居多,132例患者有基础疾病,其中以高血压病最常见为54例(33.3%)、其次为心血管病疾病46例(28.4%)、肿瘤17例(10.5%)和糖尿病15例(9.3%)。

二、引起DILI药物种类

48例患者单纯使用中药,63例应用过西药,联合用药者51例。中药及中成药占据药物种类首位,中成药中以骨康胶囊及仙灵骨葆胶囊出现频次最多;中药以首乌、雷公藤及酸枣仁;其次为心血管系统药物及解热镇痛药物。见表1。

三、临床特征

162例患者中,主要以乏力,纳差,厌油腻,中上腹不适、尿黄、发热及皮肤瘙痒就诊。其中乏力117例(72.2%),纳差86例(53.1%)及尿黄67例(41.4%),仅有5例(3.1%)患者无明显不适体征。

四、DILI临床分型及实验室指标

162例DILI患者中有126例肝细胞损伤型(77.8%),胆汁淤积型及混合型各18例。按严重程度分级,轻度肝损伤112例(69.1%),中度肝损伤23例(14.2%),重度肝损伤20例(12.3%),肝衰竭7例(4.3%)。不同分型患者的ALT、AST、ALP及GGT之间差异有统计学意义(P<0.05);此外,单纯应用中药与西药相比,ALT、AST、AKP、TBil及住院时间之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2,3。

讨 论

2019年中国DILI发病率为23.8/100 000,远高于西方国家,而近7.8%进展为肝衰竭,且汉族具有较高的肝损伤,这可能是因为亚太地区特有的HLA基因,而此基因是导致DILI的强风险因素[3,4]。

本研究发现,162例DILI患者中,男女发病率之比为1∶1.7,其中以40岁以上中老年女性多见,与既往报道一致[5]。这一方面在于该年龄段妇女更加注重身心健康,服用较多保健品,另一方面可能是因为女性体内肝微粒体酶活性很低。然而也有报道发现男性多于女性[6],因此关于性别是否为DILi易感因素仍存在争议。

本研究发现,中药及中成药占据首位,这与大众认为中药无毒副作用,天然安全,加上中药在种植、筛选 、炮制以及煎煮等环节的不当因素,增加了中药导致肝损伤的风险有关[7,8]。此外,患者相信所谓的民间偏方,其中以首乌、雷公藤、酸枣仁占据首位,而首乌既往明确有肝肾毒性。引起肝损伤的西药包括心血管药、解热镇痛及抗肿瘤药、糖尿病药及结核药。其中心血管药以28.4%占首位,这可能与该年龄段患者更具高心血管疾病风险相关。既往有研究提示抗结核药占据DILI病因的20%,本研究纳入的结核病人较少,因此可能存在误差;排名第三的为抗肿瘤药物,与文献一致[9]。

本研究中多数患者以乏力为主要症状,其次为消化道症状,如纳差、厌油腻、中上腹不适等,与诸多研究一致[10]。轻度肝细胞损伤性DILI患者最常见,仅有7例发生肝衰竭,表明DILI患者预后良好。肝细胞损伤型和混合型ALT和AST明显高于胆汁淤积型;胆汁淤积型和混合型患者ALP及GGT高于肝细胞损伤型。有报道10%的胆汁淤积型患者进展为肝衰竭[11]。比较服用中药及服用西药患者的实验室指标发现,ALT、AST、AKP、TBil及住院时间差异有统计学意义,有研究表明TBil是DILI患者预后的危险因素[12]。

表1 162例药物性肝损伤患者的药物类别

表2 中药与西药导致的DILI临床分析[M(P25,P75)]

表3 162例不同分型DILI患者实验室指标比较[M(P25,P75)]

由于DILI的临床特点和实验室指标无特异性,诊断上缺乏金标准,易出现误诊、漏诊。通常使用因果关系判定肝损伤与可疑药物的相关性,然而,该样表主要评估西方药物诱导的DILI的发病率,却低估了中草药对DILI的影响[13]。因此,目前迫切需要一种能鉴别是否由中药引起DILI的手段,建议提倡国家合作,交流分享经验,建立类似于美国的DILI网络监视系统,开发草药和药物分析技术,从而弥补在DILI诊断及鉴别方面的短板。

综上所述,中老年女性是DILI的好发对象,相比西药,中药对肝脏有较高的毒性,多数DILI患者预后良好。本研究纳入的样本量较少,多数患者同时服用多种药物,药理成分错综复杂,无法准确判断到底何种药物影响最大,因此,需多中心、大样本、前瞻性的实验研究进一步明确。

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