中医药改善类风湿关节炎骨破坏的研究进展

王杰　刘健　黄旦　王馨　杜新雷

【摘 要】 类风湿关节炎骨破坏是伴随病程发展中晚期出现的骨质变化的病理状态，会造成患者关节严重变形，生活质量下降。中医药治疗类风湿关节炎骨破坏有着丰富的临床经验，通过查阅整理近年来相关文献发现，中医药通过改善类风湿关节炎患者骨形成与骨吸收指标，调节破骨细胞和成骨细胞平衡，调节免疫炎症反应，达到祛风通络、清热活血的功效，从而有效改善骨破坏，提高患者生活质量。

【关键词】 关节炎，类风湿;骨破坏;骨代谢;中医药;免疫炎症;研究进展;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性进行性自身关节病变为主的免疫性疾病，常见双手、双膝、双腕、踝关节的形状改变，同时会伴随炎性病变[1]。此外，滑膜炎症和血管翳的形成也是RA的重要病理变化，其中骨破坏是RA患者残疾的最重要因素[2]。

目前西医对阻止关节炎骨侵蚀的治疗以免疫抑制剂等方法为主，对RA骨破坏尚无有效的药物干预。随着现代中医对骨代谢和骨破坏认识的不断加深，中医药防治RA骨破坏的临床研究逐渐增多，中医药的早期治疗，整体干预，不良反应少等优势逐渐显露。现将近年来中医药改善RA骨代谢，缓解骨破坏的研究进展综述如下。

1 中医学对RA骨破坏的认识

RA属中医学“痹证”范畴，内因是人体正气亏虚，外感风、寒、湿、热之邪气。刘健[3]通过总结大量临床诊疗认为，RA以脾胃虚弱为本，风寒湿热为标，痰瘀互结为病理基础。其中骨破坏早已被古代医家所认识，《黄帝内经》将痹证中的骨破坏称为“骨痹”，如《素问·长刺节论篇》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，……名曰骨痹。”并认为骨痹主要由于肾脏亏损造成，如《灵枢·五邪》曰：“邪在肾则骨痛、阴痹。”

根据RA骨破坏的临床特点可以将其归于“骨痹”“顽痹”“鹤膝风”“历节病”中的“骨蚀”[4]。路志正[5]认为，RA骨破坏主要是由内在肾精亏虚、肝血不足、脾气虚弱导致的骨髓筋脉失于濡润所致。李锦[6]运用肌骨超声技术，发现RA肝肾亏虚证患者更易出现骨蚀、骨破坏现象。韩盛昊等[7]运用统计学方法分析RA中医体质类型中骨破坏差异发现，阳虚体质、阴虚体质、血瘀体质和湿热体质的RA患者骨密度较低，其中骨密度数值最低的是阳虚体质。根据现代众多医家的研究，可以发现RA骨破坏主要与肾相关，但是不唯主肾，肝脾皆有影响;因此，日后临床治疗骨破坏时需注意培补肝肾、健脾通络等，以达到濡养筋脉，坚固骨骼。

2 RA骨破坏与骨代谢的发病机制

RA的症状主要是伴有关节软骨和骨骼破坏的滑膜炎[8]，滑膜炎是导致成骨细胞（OB）与破骨细胞（OC）之间代谢不平衡、骨吸收增加、骨组织遭受破坏的重要原因[9]。正常人体骨代谢是一个相对平衡的状态，主要由骨破坏和骨吸收共同维持。RA患者的骨破坏与病程进展相互作用，相互影响，造成OC和OB功能紊乱，动态水平失衡，进而加重骨质破坏[10]。其中调节该动态平衡的主要系统是核转录因子-κB受体活化因子配体（RNAKL）/核转录因子受体-κB受体活化因子（RANK）/骨保护素（OPG）系统[11]。RANKL是目前唯一被发现能够促进破骨前体细胞分化、成熟，并且抑制细胞凋亡的细胞因子[12]。RANK是调节OC发育过程中唯一的受体，RANK与RANKL结合后，介导信号激活破骨前体细胞向成熟OC分化，并抑制OC凋亡，其在重建骨骼中发挥着至关重要的作用[13]。OPG能够竞争性地与OC膜表面的RANK相结合，且结合能力强于RANKL[14]。因此，調节OPG/RANKL/RANK系统对于RA骨破坏具有重要意义。

3 中医药改善RA骨破坏的临床与实验研究

3.1 中医药能改善RA骨破坏患者的骨形成与骨吸收指标 骨代谢标志物主要分为两类，骨形成标志物和骨吸收标志物。OB活动及骨形成时的代谢产物，主要有Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PⅠNP）和骨碱性磷酸酶（B-ALP）等[15]。OC活动及骨吸收时的代谢产物，尤其是骨基质降解产物，一般常用的主要有血清及尿Ⅰ型胶原羧基末端肽（CTX-Ⅰ）和β胶原降解产物（β-CTX）等[16]。此外一般生化指标如甲状旁腺素（PTH）、白细胞介素（IL）、血清钙（Ca）、磷（P）、25-羟维生素D[25-（OH）D]等都对RA患者体内骨代谢水平具有调节作用。

检测RA患者骨代谢及生化指标，并及早发现其异常，对于早期骨侵蚀和骨破坏的诊断具有重要临床价值[17]。

赵敏等[18]用补肾通络汤（独活、补骨脂、桑寄生等）治疗RA患者31例，发现患者β-CTX、PⅠNP含量改善均较单纯西药组明显，可以缓解骨破坏的进程。姜玉宝等[19]用断藤益母汤（南蛇藤、续断、益母草等）治疗试验组RA患者39例，发现治疗后试验组患者血清β-CTX、PⅠNP水平优于对照组，说明该方能够在一定程度上改善骨代谢，缓解骨破坏。傅艳芬等[20]用尪痹胶囊治疗RA患者130例，治疗后患者N-MID、PⅠNP、25-（OH）D

均较治疗前明显升高，TNF-α、β-CTX均明显降低，说明尪痹胶囊可以拮抗骨吸收，安全性较好。田杰祥等[21-22]运用补肾通络方治疗RA合并骨质疏松患者，发现中药组患者Ca、P、B-ALP改善更明显，关节疼痛改善明显。杨庆万等[23]用引火汤（熟地黄、生地黄、巴戟天等）治疗RA患者50例，发现在PTH、25-（OH）D等方面的改善均优于单纯西药组。

通过上述临床研究发现，补益肝肾类、活血通络类方剂都对β-CTX和PⅠNP具有显著的改善作用，此外，滋补肝肾等中药如生地黄、熟地黄、杜仲等可以有效提高RA骨破坏患者的Ca、P、PTH、25-（OH）D等一般生化指标。大量研究表明，中医药可以有效改善RA患者体内骨形成标志物含量，减少骨吸收标志物含量，能够明显缓解骨破坏进程。

3.2 中医药能调节RA骨破坏患者OC和OB平衡 RANKL/RANK/OPG系统是调节骨代谢的重要信号通路之一。庞爱梅等[24]用和痹方（当归、白芍、白术等）治疗RA，治疗后OPG水平升高，RANKL/OPG比值和RANKL大幅下降。康勤龙等[25]

使用复方大黄散（大黄、栀子、红花等）治疗RA，经果试验组患者RANKL水平明显低于治疗前及对照组。杨晓娇等[26]用独活寄生汤配方颗粒剂治疗RA模型大鼠，结果发现，该方可以在一定程度上抑制RANK和RANKL的结合，上调模型鼠血清中OPG表达，提高OPG/RANKL的比例，从而有效延缓RA的骨侵蚀。

从上述研究可以发现，中医药在改善RA代谢平衡上有着显著疗效，汤剂、散剂、胶囊等均可提高OPG水平，降低RANKL水平，进而降低RANKL/OPG比值，从而调控RANKL/RANK/OPG信号通路，降低RA患者骨侵蚀，缓解骨破坏进程。

3.3 中医药能调节RA骨破坏患者的免疫炎症反应 RA滑膜细胞会产生大量炎症因子[27]，免疫炎症反应会促进滑膜组织纤维样细胞和OC活性增强，加速骨吸收，加重RA患者骨质的破坏。马秀琴等[28]用蠲痹汤（羌活、独活、桂枝等）治疗RA患者80例，与单纯西药组比较发现，患者血清中B-ALP、IL-6、IL-8均明显减少。李光耀[29]用清热活血方（金银花、土茯苓、丹参等）进行动物实验，结果发现，该方可能通过抑制血清IL-6和TNF-α水平，从而缓解RA骨破坏。刘健等[30]研究发现，新风胶囊能使RA模型大鼠的TNF-α、IL-1β水平降低，IL-4、IL-10水平升高，从而改善RA骨代谢。

蠲痹汤以及清热活血方等具有祛风通络、清热活血等功效，对调控RA骨破坏患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性细胞因子具有显著作用，具有良好的抗炎作用，缓解RA骨破坏患者关节部位的炎症反应，促进骨形成并抑制骨吸收，改善骨代谢。因此，改善RA患者免疫炎症可以有效改善骨破坏，提高患者生活质量。

4 小结与展望

综上所述，无论是中药汤剂、丸剂、散剂，还是胶囊或颗粒，无论是补益肝肾类、健脾通络类中药，还是清热活血类中药，都对RA骨破坏患者体内骨代谢指标如β-CTX、PⅠNP等，一般生化指标如Ca、P、PTH、25（OH）D等，骨代谢主要信号通路RANKL/RANK/OPG，炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等具有良好的调节作用。随着这些年来中医药对RA的认识加深，对骨破坏的治疗已取得长足进步，结合中医的特色理论以及中药的独特疗效，并将其运用于临床，均对RA骨破坏的改善甚至恢复有着很好的疗效，显示中医药治疗RA骨破坏具有很强的优势和特色。

然而当前仍然存在很多问题，临床经验多，但机制探讨少、大样本多中心随机对照试验少、骨代谢及骨破坏早期研究、影像学研究较少，下一步应当从数据挖掘、影像学、基因检测、大样本多中心随机对照试验等方面对骨代谢及骨破坏进行研究。

参考文献

[1] RODR?GUEZ-UBREVA J，CALLE-FABREGAT C，LI T，et al.Inflammatory cytokines shape a changing DNA methylome in monocytes mirroring disease activity in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2019，78（11）：1505-1506.

[2] VEIGAS B，MATIAS A，CALMEIRO T，et al.Antibody Modified Gold Nanoparticles for Fast Colorimetric screening of Rheumatoid arthritis[J].Analyst，2019，144（11）：3613-3619.

[3] 張颖，刘健.刘健教授治疗类风湿关节炎临床经验[J].风湿病与关节炎，2018，7（11）：42-44，50.

[4] 武占成，赵晶，朱秀惠，等.类风湿关节炎的骨病变从络病论治[J].中国组织工程研究，2020，24（5）：760-765.

[5] 杜羽，姜泉.路志正教授运用《金匮要略》理论论治风湿病经验[J].风湿病与关节炎，2018，7（5）：48-50，67.

[6] 李锦.类风湿关节炎不同中医证型与肌骨超声改变的关系[J].湖北中医杂志，2019，41（9）：38-40.

[7] 韩盛昊，孔晓丹，宋林萱，等.中医体质类型与类风湿关节炎相关性[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（11）：192-195.

[8] 马超，李仿模，陈炜炜.艾拉莫德治疗中重度类风湿关节炎的疗效评价及对骨代谢的影响[J].风湿病与关节炎，2017，6（8）：34-37.

[9] PANAGOPOULOS PK，LAMBROUI GI.Bone erosions in rheumatoid arthritis：recent developments in pathogenesis and therapeutic implications[J].J Musculoskelet Neuronal Interact，2018，18（3）：304-319.

[10] TAKAYANAGI H，ODA H，YAMAMOTO S，et al.

A new mechanism of bone destruction in rheumatoid arth-

ritis：synovial fibroblasts induce osteoclastogenesis[J].Biochem Biophys Res Commun，1997，240（2）：279-286.

[11] TAKEGAMI N，AKEDA K，YAMADA J，et al.RANK/RANKL/OPG system in the intervertebral disc[J].Arthritis Res Ther，2017，19（1）：121.

[12] HONG MQ，YANG M，FAN XY.Research progress of IL-17 and RANKL/RANK/OPG pathway in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].World Latest Medicine Information，2018，18（98）：90-92，95.

[13] 李佳凌，高明利.补肾中药及方剂对骨质疏松OPG/RANK/RANKL系统作用的研究进展[J].风湿病与关节炎，2019，8（2）：72-76.

[14] 王凯，宋敏，文皓楠，等.从OPG/RANK/RANKL信号转导系统探讨老年性骨质疏松的发病机制[J].中国骨质疏松杂志，2020，26（6）：910-914.

[15] ZHANG R，NAUGHTON DP.Vitamin D in health and disease：current perspectives[J].Nutn J，2010，9（1）：65.

[16] 孙倩，李明芬，潘靖，等.骨质疏松标志物在评价类风湿关节炎骨代谢及侵蚀作用的临床研究[J].现代生物医学进展，2015，15（27）：5329-5332.

[17] 吴义忠，吴勋，周丽君.骨代谢生化指标在类风湿性关节炎骨质疏松症中的意义[J].吉林医药学院学报，2020，41（3）：195-196.

[18] 赵敏，杨元斐.补肾通络汤对类风湿关节炎骨代谢标志物的影响[J].世界中西医结合杂志，2019，14（6）：848-851.

[19] 姜玉宝，林昌松，李楠，等.断藤益母汤对类风湿关节炎患者血清骨代谢指标的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（1）：114-117.

[20] 傅艳芬，罗仕，陈锦荣，等.尪痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床研究[J].中国药业，2019，28（5）：55-57.

[21] 田杰祥，刘海涛，王鋼，等.补肾通络方联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎合并骨质疏松的疗效观察[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（11）：1502-1505.

[22] 王文普.补肾通络方联合西药治疗类风湿性关节炎继发骨质疏松的临床观察[J].光明中医，2018，33（22）：3395-3397.

[23] 杨庆万，安阳，项飞燕，等.引火汤对类风湿关节炎患者骨代谢的影响[J].陕西中医，2020，41（1）：73-75.

[24] 庞爱梅，姜萍，李金星，等.和痹方对肝脾失调型早期类风湿关节炎患者骨质侵蚀的干预作用[J].中华中医药杂志，2017，32（12）：5682-5685.

[25] 康勤龙，荣晓凤.复方大黄散对类风湿关节炎NF-κB受体活化因子配体、骨保护素的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（1）：6-9，14.

[26] 杨晓娇，张杰.独活寄生汤免煎颗粒剂对类风湿关节炎模型鼠破骨细胞影响随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2013，27（6）：81-83.

[27] 侯阿美，刘健，郭锦晨.基于HIS 4615份病历探讨复方芪薏胶囊对类风湿关节炎患者免疫炎症指标的影响[J].风湿病与关节炎，2019，8（3）：11-15，21.

[28] 马秀琴，任静静，刘加昌.蠲痹汤联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者血清相关因子及骨代谢的影响[J].世界中西医结合杂志，2019，14（1）：122-125.

[29] 李光耀.清热活血方治疗类风湿关节炎5年放射学观察及其拆方对TNF-α、IL-6影响[D].北京：中国中医科学院，2018.

[30] 刘健，万磊，黄传兵，等.类风湿关节炎肺功能变化及中药新风胶囊干预的研究述评[J].风湿病与关节炎，2014，3（1）：5-9，30.

收稿日期：2020-09-22;修回日期：2020-10-15

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81973655）;全国中医药创新骨干人才培训项目（国中医药人教函〔2019〕128号）;科技部

国家重点研发计划中医药现代化研究重点专项（2018YFC1705204）;

安徽省重点研究和开发计划对外科技合作项目（201904b11020011）;

安徽省省级质量工程教学研究项目（2018jyxm1068）;安徽省重点研究与开发计划项目（201904a07020004）;安徽现代中医内科应用基础与开发研究省级实验室（2016080503B041）;安徽省名中医刘健工作室建设项目（中医药发展秘〔2018〕11号）

作者单位：1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038;2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

通信作者：刘健 安徽省合肥市蜀山区梅山路117号，liujianahzy@126.com，18156078363