“清肝化毒逐瘀汤”与槐耳颗粒对肝癌TACE后患者免疫功能及生存时间的干预作用比较

石 俊 周轶群 袁 芳 薛 芳 汤海林 薛博瑜

（1.苏州市中西医结合医院肝病科，江苏苏州215101；2.南京中医药大学，江苏南京210029）

肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，主要分为肝细胞癌、肝内胆管癌以及上述二者混合型，其中肝细胞癌占70%左右，大多数肝癌患者就诊时多属中、晚期。多学科综合治疗是目前应用于肝癌的最广泛的治疗模式，即肝动脉栓塞化疗（TACE）基础上联合其他治疗方法，如手术切除、局部消融、细胞靶向治疗等[1]，但肝动脉栓塞化疗杀死肝癌细胞的同时会出现如肝细胞损害、白细胞减少、免疫功能降低等不良反应[2]。中成药槐耳颗粒对肝癌肝动脉栓塞化疗术后患者有良好的调节和增强机体内部抵抗能力，纠正体内基因稳态失衡的辅助效果[3]，但药价昂贵。本研究以周仲瑛教授“瘀热论”为基础，清肝解热、化毒逐瘀为治则拟方清肝化毒逐瘀汤，观察其对瘀血内阻型肝癌患者TACE后免疫功能、生存时间的干预作用，并与槐耳颗粒组进行疗效比较，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年3月至2018年3月苏州市中西医结合医院确诊为原发性肝癌需行TACE且证属“瘀血内阻型”的患者88例，按随机数字表法分为清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组，每组44例，其中清肝化毒逐瘀汤组1例中途退出、1例失访，槐耳颗粒组3例失访，最终清肝化毒逐瘀汤组完成42例，槐耳颗粒组完成41例。清肝化毒逐瘀汤组男34例，女8例；平均年龄（62.45±17.32）岁；平均病程（1.05±1.73）个月；巴塞罗那分期0期4例、A期22例、B期16例；肝 功 能Child-pugh分 级A级30例、B级12例。槐耳颗粒组男34例，女7例；平均年龄（64.36±5.14）岁；平均病程（1.02±1.76）个月；巴塞罗那分期0期3例、A期21例、B期17例；肝功能Child-pugh分级A级29例、B级12例。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经苏州市中西医结合医院伦理委员会批准（批号：2015501）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[4]中肝癌的诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准 根据《中医内科学》[5]中肝癌“瘀血内阻型”辨证标准拟定。主证：右胁肋部结块，右胁部疼痛，腹胀，乏力，食少，黄疸，尿少。次证：面色黄或紫暗。舌脉：舌红苔黄腻或舌质紫暗，有瘀点、瘀斑，脉弦滑或弦数。具备主证≥3项及次证者，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准 符合肝细胞癌西医诊断标准及瘀血内阻型中医辨证标准；有慢性乙肝史或慢性乙肝后肝硬化病史者；年龄20～80岁；符合巴塞罗那分期诊断标准B期以上（即0、A、B期）的原发性肝癌患者；肝功能Child-pugh分级属A或B级者；生存期预计超过2个月以上者；患者本人知情同意且自愿接受本方案治疗。

1.4 排除标准 患肝内胆管细胞癌或继发性肝癌者；患严重的原发性心肺或严重肾病者；孕妇或处于哺乳期的妇女；过敏体质者；病情危重，难以对有效性和安全性做出评价者。

2 治疗方法

2组患者入组后采用经皮TACE。患者仰卧于机床上，右侧腹股沟区局部麻醉，行塞丁格穿刺，置入血管鞘，通过血管鞘置入5 F-RH（French unit-RH，肝动脉细导管）导管，腹腔干造影提示肝固有动脉分支无异常；通过5 F-RH导管置入微导管（泰尔茂），肝右动脉造影可见该动脉分支处有大片状肿瘤染色影；通过微导管灌注雷替曲塞（赛维健，南京正大天睛制药有限公司，批号151210）2 mg及奥沙利铂（乐沙定，赛诺菲杭州制药有限公司，批号13 J14）100 mg；通过微导管栓塞纯碘油10 mL及吡柔比星（THP，深圳万乐药业有限公司，批号1504 C9）10 mg乳化剂，并栓塞少许明胶海绵颗粒，复查造影可见肿瘤染色影消失，肝右动脉呈现残干样。

2.1 清肝化毒逐瘀汤组 术后予口服中药汤剂清肝化毒逐瘀汤。方药组成：鳖甲15 g，麦冬10 g，干蟾皮6 g，茯苓15 g，半边莲10 g，莪术10 g，叶下珠30 g，鸡骨草30 g，炒白芍15 g，丹参15 g，炒白术15 g，鹅不食草30 g，白花蛇舌草30 g，黄芪30 g，䗪虫10 g，泽兰20 g。中药汤剂由苏州市中西医结合医院制剂室提供。每日1剂，水煎，取汁300 mL，分早晚服用。

2.2 槐耳颗粒组 术后予槐耳颗粒（金克牌，启东盖天力药业有限公司，批号20150103）口服，每日3次，每次1包，温开水冲服。

2组均于TACE后第1天开始服用，连续服用3个月。

3 疗效观察

3.1 观察指标 观察并比较2组患者术后1 d及术后3个月T淋巴细胞亚群比例、中医证候积分变化情况，并记录术后生存时间及生存率。

3.1.1 T细胞亚群比例 检测2组患者血清T细胞亚 群（CD4+、CD8+、NK）比 例，并 计 算CD4+/CD8+值。

3.1.2 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]383制定证候量表评分。胁痛、腹胀、纳呆食少、黄疸、乏力、尿少按照严重程度无、轻、中、重分别记0、3、6、9分。

3.1.3 生存时间及生存率 记录2组患者术后3、6、9、12、18、24、＞24个月的生存例数和生存率。

3.2 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]385制定疗效判定标准。2组患者均于疗程结束后进行疗效判定。治愈：中医证候全部或基本消失，证候积分减少≥95%；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均正常；生存时间≥24个月。显效：中医证候明显改善，证候积分减少≥70%、＜95%；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均≥70%正常值；生存时间≥18、＜24个月。有效：中医证候均好转，证候积分减少≥30%、＜70%；CD4+、CD8+、NK比 例 及CD4+/CD8+值 均 ≥30%、＜70%正常值；生存时间＞6、＜18个月。无效：中医证候均无明显改善或加重；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均＜30%正常值；生存时间≤6个月。

3.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计数资料以百分数（%-）、例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用（x± s）表示，组内比较采用配对 t 检验，组间比较采用独立样本 t 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组患者术后各时期T细胞亚群比例比较 见表1。

3.4.2 2组患者术后各时期中医证候积分比较 见表2。

3.4.3 2组患者生存时间及生存率比较 见表3。

3.4.4 2组患者临床疗效比较 见表4。

表1 清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组患者术后各时期T细胞亚群比例比较（±s）

表1 清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组患者术后各时期T细胞亚群比例比较（±s）

注：与本组术后1 d比较，*P＜0.05；与槐耳颗粒组术后3个月比较，△P＜0.05。

组别 例数 时间 CD4+/% CD8+/% NK/% CD4+/CD8+清肝化毒逐瘀汤组42 术后1 d 37.96±6.86 21.94±5.44 47.34±4.99 1.73±0.96 40 术后3个月 35.43±4.23*△ 19.45±3.85*△ 47.66±4.87△ 1.24±0.35*△槐耳颗粒组41 术后1 d 38.11±6.59 22.07±6.19 46.67±4.57 1.72±0.85 37 术后3个月 29.84±5.17* 3.65±3.23* 41.39±3.49* 1.94±0.35*

表2 清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组患者术后各时期中医证候积分比较（±s） 单位：分

表2 清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组患者术后各时期中医证候积分比较（±s） 单位：分

注：与本组术后1 d比较，*P＜0.05；与槐耳颗粒组术后3个月比较，△P＜0.05。

中医证候 清肝化毒逐瘀汤组 槐耳颗粒组术后1 d（n=42） 术后3个月（n=40） 术后1 d（n=41） 术后3个月（n=37）胁痛 6.74±1.55 3.84±0.91*△ 6.50±1.56 4.77±1.31*腹胀 4.18±1.15 1.64±0.82*△ 4.12±1.41 2.56±1.01*纳呆食少 4.56±1.62 2.11±0.76*△ 4.41±1.77 3.98±1.61*黄疸 3.27±0.90 1.15±0.48*△ 3.15±1.05 2.99±1.46*乏力 5.81±0.81 2.22±0.89*△ 5.81±0.88 3.36±0.94*尿少 3.81±0.88 3.05±1.07 3.81±0.88 3.68±0.99总分 28.37±6.91 13.98±4.93*△ 27.80±7.55 21.37±7.32*

表3 清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组患者生存时间及生存率比较 单位：例（%）

表4 清肝化毒逐瘀汤组与槐耳颗粒组患者临床疗效比较 单位：例

4 讨论

肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗不可切除的肝癌晚期患者的一种手术方式，其主要机制是通过化学治疗药物的细胞毒作用，同时阻断肝癌的动脉供血，从而间接引起肝癌细胞的缺氧、坏死[4]，具有手术创面小、术后恢复快、操作简单及安全性高的优势，但也会引起栓塞后综合征，化疗药物引起骨髓抑制导致患者出现恶心呕吐、感染等症状，甚至出现肝脓肿、肝癌破裂大出血、肝性脑病等严重并发症。

肝癌归属于中医学“积证”“肝积”“积气”等范畴，由湿热、血瘀、热毒、痰湿、酒毒等多种病理因素相互作用，“热、毒、瘀、虚”贯穿病程始终。国医大师周仲瑛教授认为“癌乃毒，瘀，坚积也”，热毒血瘀多种病理因素与肝癌的进展密切相关，癌毒胶结不化是肝癌难以治愈根本所在，因此治疗原则为祛邪扶正[7]。本研究在周仲瑛教授“瘀热论”学术思想的基础上结合临床经验，拟方清肝化毒逐瘀汤。方中鳖甲软肝散结、滋阴潜阳，䗪虫破瘀血，麦冬泻热生津，共为君药；白花蛇舌草、半边莲、叶下珠、鹅不食草、干蟾皮共为臣药，半边莲清解热毒利水湿，叶下珠清热解毒，白花蛇舌草清热解毒又利湿通淋，鹅不食草解毒，干蟾皮清热解毒、利水消胀、退肿；黄芪、白术、茯苓益气健脾共为佐药；丹参、莪术、白芍、泽兰共为使药，丹参活血祛瘀，古有云“一味丹参功同四物”，白芍平肝、柔肝、缓急止痛，泽兰活血化瘀治疗瘀毒，莪术破气行血、消积止痛。研究表明，鳖甲中脯氨酸有抗肝纤维化、软化肝脏、抗癌和增强免疫的作用[8]，临床中常用于治疗肝硬化、肝癌；麦冬中的麦冬皂苷B可诱导肝癌细胞自噬[9]；䗪虫又名土鳖虫，土鳖虫的化学成分具有抗肿瘤、提高免疫的药理作用[10]；黄芪中的多糖可调控肿瘤免疫、抗病毒免疫及免疫相关基因[11]；叶下珠具有抗乙型肝炎病毒、抗肝细胞损伤及抗肝癌等作用[12]；泽兰富含生物碱，可保护肝功能[13]；干蟾皮中的华蟾素具有抗肝癌的作用[14]。

槐耳颗粒适用于正气虚弱、瘀血阻滞的原发性肝癌不宜手术的患者，重在补虚、活血，具有扶正固本、活血消癥的作用，是肝癌TACE后患者推荐辅助治疗用药，其治疗肿瘤的作用机理是通过调节和增强机体内部抵抗能力，纠正体内基因稳态的失衡，促分化及癌细胞转化而达到抑制肿瘤血管生成，从而改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状。清肝化毒逐瘀汤重在清湿热、解热毒、化瘀血、补正气，针对肝癌的“热、毒、瘀、虚”诸方面进行综合治疗，比单纯补虚、活血疗效更佳。

本研究结果显示，清肝化毒逐瘀汤和槐耳颗粒均能改善肝癌TACE后患者临床症状、免疫功能，清肝化毒逐瘀汤在延长生存时间和改善临床疗效方面更显著。下一步我们拟开展相关的药理毒理动物实验以进一步阐明清肝化毒逐瘀汤改善肝癌患者TACE后临床症状及免疫功能的作用机制。