轮班工作与卵巢癌关系的研究进展

高畅，张爽，闻赵燕，宫婷婷，赵玉虹，吴琪俊

0 引言

卵巢癌（ovarian cancer,OC）是临床上常见的恶性程度较高的女性生殖系统肿瘤之一[1]。在妇科恶性肿瘤中，OC的发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，而死亡率却居首位，严重威胁着女性的生命健康[2]。近年来，生活方式在癌症发生和发展中的作用引起了国内外众多学者的高度重视。其中轮班工作与OC发病及死亡风险关系的研究逐渐增多，本文将对上述两种关系进行综述。

1 卵巢癌概述

2018年全球癌症统计数据显示，185个国家中约有295414例OC新发病例和184799例死亡病例[3]。近年来，我国OC的发病率和死亡率相对较低并呈现稳定趋势，但由于我国人口基数大，发病人数和死亡人数仍居高不下[4]。OC发病的早期临床症状较为隐匿，多为腰腹部疼痛、胃肠道不适或月经量减少等非特异性症状，很容易被忽视，故诊断率较低[1]。待出现明显症状时，70%以上的患者已发展到中晚期[5]。尽管通过全面分期手术及肿瘤细胞减灭术配合以铂类为基础的联合化疗的治疗，患者早期阶段治疗后症状及预后得到一定的改善，但晚期阶段仍难以达到预期的治疗效果，且复发率和病死率较高[6-7]。早期确诊患者5年生存率高达 85%～90%，而晚期患者5年生存率仅为25%～30%[8]。因此，寻找降低其发病及死亡风险的因素尤为重要。OC发病因素尤为复杂，其中乳腺癌家族史是较为肯定的发病危险因素[9]。流行病学研究表明，生活方式、环境、生育、遗传及社会心理因素等可能与OC的发生和发展有关。此外，高度怀疑的危险因素有年龄较大、从未服用或短期服用口服避孕药、乳腺癌的个人病史、使用激素替代治疗、身高增加和身体质量指数升高等[10-11]。

2 轮班工作概述

国际癌症研究机构（IARC）将轮班工作（Shift work）定义为“除了标准的7/8 am～5/6 pm之外的任何日常工作时间安排”，包括：（1）永久性：仅在一个班次（即早上或下午或晚上）定期工作或轮换（定期轮换不同的班次）；（2）连续性：一周七天连续工作或不连续（在周末或星期日中断）；（3）有无夜班工作（night shift work,NSW）：工作时间可以延长到整个晚上或整个晚上的一部分，并且每周、每月、每年工作的夜数可能会有很大差异。而且，“夜间工作时间”的含义因国家或地区而异[12]。

随着社会生活水平的提高，轮班工作在当前的工作实践中占据重要地位[12]，约20%的西方劳动力在职业生涯中从事过轮班工作。然而，轮班工作严重地破坏了正常的觉醒周期，导致睡眠不足和过度疲劳，对人体的健康和安全产生了严重危害，其中在女性身上表现得更加明显[13]。一项观察性研究表明，与不轮班的女性相比，短期或终生轮班工作的女性更年期提前风险更高，在年轻女性（即45岁以下）中，这种影响更为显著[14]。轮班工作也可能影响长期健康和安全，某些疾病状况包括糖尿病、高血压、慢性疲劳、各种睡眠问题[15-17]和体重增加都与轮班工作有关。同时，轮班工作在癌症发生和发展中也有一定的作用。2007年，导致昼夜节律紊乱的轮班工作被IARC归类为“可能的致癌物”[12]，但需要更多的的流行病学研究证据[12]。观察性研究表明，轮班工作与心血管疾病（CVD）和癌症风险呈正相关[18]。研究显示，褪黑素可能通过影响下丘脑-垂体-性腺轴而参与性腺功能的调节[19]，而夜间暴露在灯光下会降低褪黑素水平[20-21]，这可能与癌症的发生及发展有关。值得注意的是，夜班工人的性激素水平似乎有所提高，且OC是一种激素依赖性肿瘤，由此推测，OC的发生及发展可能与轮班工作有关[22]。

3 轮班工作和OC关系的流行病学研究

本综述归纳了轮班工作与OC发病关系的2项队列研究[23-24]和1项病例对照研究[25]、轮班工作与OC死亡关系的1项队列研究[26]、NSW与OC发病关系的1项队列研究[27]和1项病例对照研究[28]，发表时间均在2000年之后，研究地区涉及北美（加拿大[23,25]、美国[26-28]）和欧洲（瑞典[24]）。上述研究的主要信息，见表1。报告中，美国癌症预防队列研究观察指标为OC的死亡率[26]，其他研究的观察指标均为OC的发病率[23-25,27-28]。其中有2项研究[26,28]显示轮班工作与OC风险之间呈正相关关系，4项研究[23-25,27]未发现明显关联。

尽管在研究地区、研究规模、研究设计和调整的混杂因素上各不相同，有3项研究得出了一致的结论——即轮班工作与OC发病之间未发现任何关联[23-25]。在关于护士值夜班和OC风险关系的前瞻性队列研究中，Poole等[27]也未发现强有力的证据表明NSW与OC发病风险之间存在关联。随后，Poole等[27]将NHS Ⅰ和Ⅱ两个队列合并后分析，同样未发现NSW与OC发病风险之间有关联，当调整夜班工作年数后，仍未观察到关联。但Bhatti等[28]的研究结果表明，NSW与侵袭性和交界性OC发病风险有关。美国癌症协会的癌症预防研究Ⅱ[26]结果显示，与固定的日间工作相比，轮班工作与OC的死亡风险升高相关，但固定的NSW未发现这种关联。这与先前的“护士健康研究”[29]结果一致，该研究结果表明NSW与卵巢癌死亡风险无关联。

4 轮班工作和OC关系的潜在生物学机制

Fritschi等[30]阐明，轮班工作可能通过多种机制影响癌症风险，包括抑制褪黑激素产生、破坏昼夜节律机制、睡眠障碍、食欲和其他生活方式的改变以及减少维生素D的产生。目前，关于轮班工作与OC发生的机制并不是十分明确，其中最被人们接受的机制有：（1）昼夜节律基因的遗传变异：在OC和子宫内膜癌中发现了昼夜节律基因的异常表达[31]。昼夜节律系统的紊乱也影响代谢过程且使生物体脂肪沉积[20-21]，这又与癌症的发病部位密切相关[32]。昼夜节律丧失会促进内分泌癌症的发展，遗传又是导致昼夜节律失调的关键因素，某些昼夜节律基因的多态变异可能会增加个体患癌症的风险，如CSNK1E基因、

TIMELESS基因、RORA基因与OC的发生和发展密切相关[33]。（2）褪黑素假说：假设夜间光照会干扰昼夜节律，时钟控制的生物过程普遍放松管制并且抑制褪黑素的产生[30,34]和提升雌激素的循环水平，破坏了正常的褪黑素—雌激素平衡。大量的动物和细胞实验数据表明，褪黑素具有直接的抑癌特性，该特性是通过褪黑激素对活性氧的影响来介导的[35]。褪黑素的抗氧化作用在激素依赖性癌症如乳腺癌和OC中极其明显。强有力的实验证据支持了褪黑素假说，并表明该途径可能扩展至其他激素敏感性恶性肿瘤，例如上皮性OC（EOC）[36]。体外和体内研究还表明，褪黑素在膜和细胞内的作用是使OC细胞[37]以及子宫内膜癌细胞[20-21]增殖、存活、迁移、炎性反应和血管生成受到抑制。还有证据表明褪黑素可能直接参与卵巢功能，包括卵泡发育、排卵、卵母细胞成熟和黄体功能[20-21]。褪黑素除了抗氧化应激和抗血管生成的作用外，还抑制雌激素受体，并可以减轻雌激素的促肿瘤作用[38]。

表1 轮班工作与卵巢癌关系的研究信息Table 1 Researches about relation between shift work and ovarian cancer

5 讨论

本综述旨在综合有关轮班工作与OC之间的流行病学及实验研究来探讨二者之间的关联。从本文纳入的研究来看：1项队列研究[26]和1项病例对照研究研究[28]显示轮班工作与OC风险之间呈正相关关系，3项队列研究[23-24,27]和1项病例对照研究研究[25]未发现轮班工作与OC风险之间存在明显关联。以上研究中，各研究者之所以得出不同的结论，可能与轮班工作模式（轮班工作的频率和强度）、作息时间、绝经状态、研究设计等因素有关。

5.1 轮班工作模式

纳入的研究中，最常见的问题是难以对暴露进行评估。轮班工作模式有较强的可变性，轮班的特定时间，白天或晚上的时间安排，轮班的持续时间或连续轮班的次数变化均可改变轮班工作模式。有证据表明，某些工作模式，例如连续轮班的次数更多，可能比持续长时间轮班等条件更能扰乱昼夜节律[39]，因此，不同的轮班模式可能与OC产生不同的关联，且不同的模式可能有不同的暴露阈值，进而形成不同的生物学效应。研究表明，人群必须对暴露具有易感性并且达到阈值，才能观察到风险关系。缺乏暴露持续时间的数据可能会阻碍风险关系的检测，这种关系可能只在那些长期暴露的人群中才明显[40]。同时，轮班工作的强度和频率决定了其干扰的能力，并且进行固定夜班的女性有可能改变自己的生物钟以适应它们，这可能增大了研究误差。此外，有研究表明，长时间的NSW（30年或更长时间）可能与OC风险密切相关[41]，但无证据证明轮班工作时间与OC之间存在关联。Poole等[27]把夜班工作年数考虑进去并未发现NSW与OC发病风险有任何关联；Leung等[25]也没有观察到轮班工作累积年数与OC发病风险之间的关联。但Bhatti等[28]的研究发现，在50岁及以上的女性中，NSW的累计时间与浆液性和黏液性组织亚型OC的发病风险增加有关。

5.2 作息时间

据观察，作息时间不同对轮班工作与其他激素敏感性癌症（即乳腺癌和前列腺癌）的关联产生了很大影响[21,42]，这表明轮班工作影响OC风险的机制可能因不同的作息类型（早、中、晚）而不同，且这与现有的生物学假设一致，即昼夜节律同步在晚上者代谢更活跃，比如褪黑素峰值更晚，可能更适合轮班工作时间。Bhatti等[28]按照作息类型不同将研究对象分为“早、晚、其他和不知道”四组，发现“早晨型”的女性中轮班工作与OC发病呈正相关，“晚上型”的女性中轮班工作与OC发病无关。Leung等[25]按照作息类型不同将研究对象分为“早、中、晚”三组，发现在轮班工作累计年数＞12的女性中，“早晨型”的女性中轮班工作与OC发病呈正相关、“晚上型”的女性中轮班工作与OC发病呈负相关。但Bhatti等[28]和Leung等[25]的研究中，“早晨型”和“晚上型”两种表型女性的差异均不具有统计学意义。

5.3 绝经状态

资料表明，轮班工作可能通过夜间的光所致内分泌失调而提高雌激素水平，并且这可能会因绝经状态（绝经前、绝经后）而有所不同。将绝经状态作为潜在影响因素帮助我们了解不同激素水平是否会对OC和轮班工作之间的关系产生不同的影响。Leung等[25]和Poole等[27]将研究对象分为绝经前和绝经后，比较两组比值比（OR）的差异，结果显示绝经前和绝经后OC发病差异无统计学意义。

5.4 研究设计

在前瞻性研究中，回忆偏倚的可能性很小，但是在所有选定的研究中都可能存在分类错误。前瞻性设计的研究可能为收集详细的高质量轮班工作数据提供最佳选择。然而，对于OC的遗传变异或肿瘤形态学及作息类型的分层方面，可能缺乏检测的能力。上述6项研究中，还存在以下缺点：在大多数研究中，研究人员仅在招募时收集了轮班工作现在和（或）过去的自我报告信息，只有NHS Ⅱ在随访期间更新了这些数据。Harris等[24]无法直接评估暴露时间而使研究受到限制；Leung等[25]的研究中，对照组人群年龄较大，受教育程度低，不能很好地代表一般人群；Bhatti等[28]未能评估NSW的强度；Poole等[27]没有收集关于永久或轮转的NSW数据；Schwartzbaum等[23]评估了汇总之后的暴露情况。

6 结语

虽然评估轮班工作与OC风险关系的研究有限，但是从癌症的生物学机制入手，昼夜节律丧失会促进OC的发展，而且OC的发生和发展可能与基因多态性的变异和褪黑素分泌受抑制有关，可以推测轮班工作暴露与OC风险之间可能存在关联。

综上所述，轮班工作与OC之间的风险关系尚不明确，但轮班工作在生物学机制及流行病学研究方面都有证据支持其致癌作用。因此，未来的研究需要充分考虑轮班工作的类型、强度与频率、作息类型以及组织学亚型等因素，进一步阐述轮班工作与OC的关系。