急性肾损伤与缺血性脑卒中患者rt-PA溶栓预后相关性分析*

吴竹青 吴君仓

安徽省合肥市第二人民医院神经内科 230011

急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke，AIS)是由脑动脉血管闭塞导致的神经组织梗死，伴有神经元和胶质细胞损伤的急性病变，是严重危害国民健康、影响寿命和生存质量的疾病，具有发病率高、致死率高和致残率高等特点。AIS的治疗强调早期恢复血流再灌注减少神经元细胞坏死。当前在时间窗内静脉使用重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)是指南推荐的AIS治疗首选方案[1-2]。近年来，临床上发现AIS患者并发急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)的病例越来越多，也引起人们的重视，如何采取科学有效临床干预措施，降低AKI的发生率具有重要临床意义。目前国内外对于AIS行rt-PA治疗后出现AKI的研究报道相对较少，且对于AKI发生的危险因素存在一定争议。在此基础上，本研究通过对近期收治的rt-PA治疗后的AIS患者进行回顾性分析，对急性肾损伤与缺血性脑卒中患者rt-PA溶栓预后相关性进行探讨，现内容汇报如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2020年10月间我院神经内科收治急性缺血性脑卒中并行rt-PA溶栓治疗的患者127例作为研究对象。静脉滴注阿替普酶溶栓治疗由我科具有专业经验的医师完成，溶栓治疗的纳入标准、排除标准以及诊疗规范严格遵照《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南(2018)》的要求进行[3]。纳入标准：(1)病史资料、影像学检查结果齐全，AIS诊断明确；(2)年龄≥18周岁；(3)溶栓治疗时间窗<4.5h；(4)NIHSS评分≥4分；(5)患者家属签署知情同意书。排除标准：(1)既往有颅内出血史，近3个月内有AIS病史以及严重头颅外伤史；(2)影像学证实为蛛网膜下腔出血、多脑叶脑梗死、脑出血；(3)合并颅内血管畸形、血管瘤以及肿瘤性病变；(4)近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺史；(5)收缩压>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压>110mmHg；(6)48h内接受肝素治疗，正在使用抗凝药物、凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂等药物；(7)血小板计数<100×109/L，INR>1.5；(8)合并严重心、肝、肾功能障碍。

1.2 溶栓治疗 AIS确诊患者于发病4.5h内静脉滴注rt-PA(阿替普酶)溶栓治疗，rt-PA使用方法为0.9mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推注，其余持续滴注1h。国内也有用0.6mg/kg的小剂量方案。

1.3 资料收集 根据国内外既往相关研究报道，收集可能影响AKI发生的相关因素资料，内容包括人口学资料(性别、年龄)、既往基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症、心房纤颤、脑卒中或者一过性脑缺血发作TIA)，此次发病情况包括发病时间、溶栓时间、入院至溶栓时间(Door to needle time,DNT)、溶栓前血压水平以及美国国立卫生研究院脑卒中量表评分(NIHSS)，得分值越高提示卒中严重程度越重，总分≤8分为轻度，9～13分为中度，≥14分为重度[4]。收集患者甘露醇、对比剂使用情况和使用剂量，治疗前血压水平以及血清生化检测结果，包括尿素氮、肌酐、尿酸和估算肾小球滤过率(eGFR)、血清白蛋白。采集数据评估AIS患者预后情况，同时采用改良Rankin评分量表(mRS)评估患者生活功能恢复情况，总分0～6分，得分越高恢复越差，6分为死亡病例。APACHEⅡ评分包括急性生理评分(APS)、年龄和慢性健康状况(CPS)三部分组成，评分越高，预后越差，总得分0～71分。

1.4 AKI和分组 AKI的诊断标准由改善全球肾脏疾病预后(KDIGO)分类的肌酐标准定义：48h血肌酐绝对值增加≥26.4μmol/L或增加至基线值的1.5倍以上，或者尿量降至0.5ml/(kg·h)，持续时间超出6h[5]。动态监测肾功能和尿量，根据是否发生AKI分为AKI组和无AKI组。

2 结果

2.1 一般结果 127例患者中男74例，女53例；年龄53～80岁，平均年龄(63.71±7.43)岁；合并基础疾病情况：高血压85例、糖尿病31例、高脂血症47例、心房纤颤16例；另外51例既往有卒中病史，其中缺血性脑卒中44例，出血性脑卒中7例，末次卒中发生时间距此次卒中超出3个月；入院至溶栓时间(DNT)最短15min，最长不超出60min，平均DNT(32.55±10.21)min；发病至溶栓时间最短47min，最长不超出4.5h，平均时间(1.64±0.83)h；NIHSS评分(11.33±4.91)分；GCS评分(10.46±3.71)分；rt-PA的平均使用剂量为(70.14±16.77)mg，甘露醇的使用人数共42例；平均mRS评分为(1.91±0.65)分，平均APACHEⅡ评分(6.83±2.10)分。根据KDIGO对于AKI的诊断标准，本组研究中发生AKI者19例，占比14.96%，设为AKI组；另外108例未发生AKI，占比85.04%，设为非AKI组。

2.2 AKI对预后的影响 AKI组患者改良Rankin评分、APACHEⅡ评分、住院时间和费用情况均高于无AKI组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AKI和非AKI组患者预后差异

2.3 单因素分析 单因素分析结果显示，两组患者间高血压、糖尿病基础疾病，肌酐、尿素氮、估计肾小球滤过率(eGFR)水平，NIHSS评分，GCS评分之间存在差异(P<0.05)。而年龄、性别、高脂血症、心房纤颤、脑卒中史、DNT、发病至溶栓时间、甘露醇使用、对比剂使用、阿替普酶的剂量以及血清白蛋白水平之间无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.4 多因素分析结果 将单因素筛选出有意义的变量进行赋值(见表2)并纳入多因素Logistics回归分析，结果显示，肌酐升高、eGFR下降以及NIHSS评分升高是影响AKI发生的危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 AKI发生的单因素分析

表3 AKI发生的多因素Logistics分析

3 讨论

AIS患者行rt-PA溶栓治疗是当前推荐的最重要、有效的治疗手段，能够显著改善患者的预后、降低神经系统功能损害，也是卒中中心建设所必备的技术项目。随着溶栓治疗的推广，相关并发症的研究报道也逐渐增多，其中AKI的发生也越来越引起临床医师的关注。研究显示，2.2%～28.4%的AIS患者溶栓治疗中发生AKI，AKI不但增加治疗难度，更直接影响患者的预后和死亡风险，Khatri等指出，发生AKI的AIS患者的死亡率是非AKI患者的1.76倍，AKI是AIS死亡率增加的独立危险因素[6]。本研究通过对127例患者进行分析，结果显示，19例患者发生AKI(14.69%)，与国内周丽等[7]开展的一项218例较大样本研究对比，AKI的发生率无明显差异，提示AKI是AIS的常见并发症之一，也是在临床工作中需要重视和警惕的并发症。笔者进一步对比AKI患者和非AKI患者的恢复情况，结果显示AKI患者APACHEⅡ评分、改良Rankin评分、住院时间以及住院费用均显著更高，提示AKI患者的总体病情更加严重，身体功能恢复较差，总体预后相对较差。AKI的发生往往给患者家庭和社会带来更多的经济负担，分析AIS患者发生AKI的危险因素，进而指导临床和护理干预具有重要的临床意义。

本研究通过单因素和多因素分析结果显示，肌酐升高、eGFR下降以及NIHSS评分升高是影响AKI发生的危险因素。AKI患者入院时的肌酐水平升高，而eGFR相对较低，这一部分患者在AIS发生前即合并有不同程度的慢性肾功能不全或肾小球储备功能低下。明莹莹等[8]研究指出，在慢性肾脏病患者中可以观察到皮质肾小球内皮细胞功能障碍介导的慢性微血管损伤，颅内血管平滑肌调节功能下降，更容易出现局灶性缺血梗死、再灌注损害，这种影响在静脉使用溶栓药物后作用更加显著。报道显示eGFR<30ml/(min·1.73m2)的AIS患者发生AKI的风险是eGFR<60ml/(min·1.73m2)患者的数十倍，随着eGFR的升高，AKI发生概率呈下降趋势。肌酐作为传统肾功能指标，能够反映肾小球的滤过和肾小管的重吸收功能，肌酐水平升高与eGFR呈负相关性，也是AKI的危险因素。甘露醇和碘化造影剂、对比剂的使用有加重肾损害的风险，而在本研究中，对于基线肌酐水平升高的患者，在使用可能对肾脏功能产生不良影响的药物如甘露醇以及对比剂时，采用尽量避免使用或者减少药物剂量的方法，降低了药物性肾功能损伤的发生风险，统计结果亦显示甘露醇和对比剂的使用对AKI无明显影响。NIHSS评分越高的患者发生AKI风险增高，AKI在危急重症患者中发生率普遍较高，这与血液重新分布、血管活性物质的释放等因素有关。另外，也有的研究认为高血压是AKI发生的危险因素[9]，目前对于高血压在AKI发生中的具体机制尚未完全明确，高血压患者尤其是收缩压升高为主的患者存在肾脏灌注的调节功能受损，也有研究指出卒中患者的“脑—肾关联”概念[10]。本研究中，AKI组中高血压患者的占比明显升高，但血压升高并不是AKI发生的危险因素。

综上所述，rt-PA溶栓治疗缺血性脑卒中发生AKI将直接影响到患者的预后和转归；AKI的发生与患者基础肾脏功能以及卒中的严重程度呈正相关，临床工作的重点应在早期甄别、预防性干预，降低AKI的发生风险。NIHSS评分中、高危的患者以及入院时检测肾功能存在异常的急性脑卒中溶栓患者应更加重视AKI的发生。