三氟甲苯丁二酮合成方法研究进展

张春光，李培杰，陈永龙

（郑州瑞普生物工程有限公司，河南 郑州450007）

三氟甲苯丁二酮（C11H9F3O2），又称4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮，白色晶体，不溶于水，易溶于乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂。一种比较重要的医药中间体，主要用于抗关节炎药塞来昔布的合成。目前常见的合成方法仍然是以三氟乙酸乙酯为原料与对甲基苯乙酮经过缩合反应再经酸化制得三氟甲苯丁二酮。因此，本文主要从三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯及其他原料与对甲基苯乙酮在不同缩合剂作用下通过Claisen反应制备三氟甲苯丁二酮的合成方法，并对其反应机理进行分析，得出了不同反应方法的优缺点，提出了一些个人观点。

1 由三氟乙酸乙酯制三氟甲苯丁二酮

最早合成三氟甲苯丁二酮的Penning[1]在1994年以甲醇作为溶剂，氩气保护，对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25%甲醇钠-甲醇溶液的作用下，以投料比n(酮)∶n(酯)∶n(钠)=1∶1.18∶1.34投料通过Claisen缩合得到，采用盐酸中和，得到棕色油状物，收率为94%。且该还报道了三氟氯苯丁二酮的有关合成，其中采用甲基叔丁基醚作为溶剂，反应16 h，得到产物，收率85%。这两个反应均属于Claisen缩合反应。反应式如图1所示：

图1 Claisen缩合反应反应式

2000年梅之南[2]在Penning的基础上进行了改进：用甲苯代替甲醇为溶剂，用自制乙醇钠代替甲醇钠为缩合剂，在100℃反应4h。脱甲苯，然后加冰乙酸及冰的混合液来淬灭反应，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂直接得到棕色固体，不需要再纯化，而且产度较高，收率高达94.3%。2001年王恩举[3]在Penning的基础上首先改变了加料顺序，混合甲醇钠溶液与对甲基苯乙酮时，将加料方式改为将对甲基苯乙酮滴加到甲醇钠溶液中，其反应状态由回流改为45℃密闭反应24h。同时也降低了三氟乙酸乙酯的挥发，收率提高为96%。该方法主要优点就是反应条件较温和，降低了耗能，提高了收率。2002年张邦乐[4]在Penning基础上采用非质子溶剂乙醚为溶剂，缩短了反应时间，同时对加料方式和顺序进行了改变，先将甲醇钠与三氟乙酸乙酯混合搅拌，再滴加对甲基苯乙酮，投料比n(酮)∶n(酯)∶n(醇钠)=1∶1∶1.1，回流10h，收率高达99.1%。改变加料顺序使对甲基苯乙酮与醇钠的接触时间短，抑制了酮的自身缩合，降低了不良反应。2003年梅世昌[5]采用乙醇钠作为缩合剂，甲苯作为溶剂，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，100℃反应5h，制得三氟甲苯丁二酮，收率为89.1%。另外该专利还报道了对甲氧基苯乙酮、对甲硫基苯乙酮、对甲氨基苯乙酮和二甲氨基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的缩合反应。其基本原理见图2：

图2 缩合反应原理图

2005年Li M H[6]在Penning基础上用乙醇钠代替甲醇钠作为缩合剂，乙醇作为溶剂，氮气保护，且反应时间从24h缩短至4h，得到89%的收率。2007年Marie[7]采用四氢呋喃为溶剂，氢化钠作为缩合剂，在-5~0℃向溶解有对甲基苯乙酮的四氢呋喃溶液中滴加氢化钠，然后再滴加三氟乙酸乙酯，然后在室温下反应5h，反应结束冰盐酸淬灭有机物调节pH，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，固体残余物用正己烷冲洗，减压干燥得到团状固体，然后溶于二氯甲烷中，打浆，干燥得到三氟甲苯丁二酮，收率为95%。该方法反应条件温和，耗能较低，收率较高，产物纯度高，不足之处就是氢化钠价格比较昂贵。2008年Gyorgy[8]参照Penning的方法进行了改进，以甲醇钠作为缩合剂，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，以n(酮)∶n(酯)∶n(钠)=1∶1.04∶1.67的投料比在80℃反应10h，得到的钠盐用盐酸来酸化处理，最后得到产物，收率为95%。2010年Ambati[9]在采用甲苯作为溶剂，甲醇钠为缩合剂，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，以n(酮)∶n(酯)∶n(钠)=1∶1.2∶1.2的投料比在55~60℃反应4h，盐酸调节pH，最终得到93.3%的收率。

2011年储刚[10]在专利CN102863386A中将对甲基苯乙酮以及作为溶剂的甲醇混合，在有机碱作用下，滴加三氟乙酸乙酯，60~80℃下反应11~14h，浓缩脱溶，盐酸调pH 2~4，萃取，有机相浓缩得到产物。该专利采用三氟乙酸乙酯大过量的方式来促进对甲基苯乙酮反应彻底，提高产率，缩短了反应时间。蒋惠纲[11]采用对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在碱作用下在非质子溶剂中进行缩合得到三氟甲苯丁二酮，分别采用了氢化钠、氢化钾作为缩合剂进行了反应，甲苯为溶剂，其中在氢化钠作用下，65℃下反应1h，得到96%的收率。该方法优点在于反应条件温和，反应时间短，操作简单，产物纯度高。2013年陈锦华[12]以无水乙醇代替甲醇为溶剂，氩气保护下，分别选用甲醇钠、乙醇钠和氢化钠作为缩合剂，进行缩合反应，60℃回流反应24h，盐酸调节pH，乙酸乙酯萃取分离，然后经过旋蒸，干燥，得到红棕色油状液产物，结果见表1，实验结果表明当以投料比n(酮）n(钠）=1∶1.6进行反应，选用甲醇钠作为缩合剂时，对甲基苯乙酮的转化率及选择性较好，产物收率较高，收率大概为74.3%。

表1缩合剂对转化率、选择性、收率的影响

苗青[13]在专利CN 103102306 A中采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯以甲醇钠为催化剂，以甲基叔丁基醚作为溶剂，升温20~100℃回流反应12h，加盐酸，得到产物，收率为99.1%。大大缩短了反应时间，且收率也较高。在这个反应体系中，碳负离子作为亲核试剂，进攻带有正电荷的原子和离子。质子性溶剂做反应体系的溶剂，会导致体系中生成的碳负离子变回到对甲基苯乙酮，延长了反应时间。所以选用非质子溶剂有利于反应的进行，缩短了反应时间。

2 由三氟乙酸甲酯制三氟甲苯丁二酮

Anumula[14]在专利US7919633B2中以甲苯为溶剂，甲醇钠作为缩合剂，分别采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸异丙酯及三氟乙酸叔丁酯中的一种进行缩合反应合成三氟甲苯丁二酮，其中采用三氟乙酸甲酯方法进行逐次滴加方式进行投料，110℃回流24h，得到收率为92.2%，而三氟乙酸异丙酯作为原料则是以“一锅混”的方式进行投料，75℃反应4h，收率仅为68.6%。

说明加料方式和反应条件对其收率影响较大。方法1中逐次滴加及高温反应明显提高了产物收率，该方法的优点是减少了反应过后蒸出溶剂的过程。另外由于用三氟乙酸异丙酯与对甲基苯乙酮缩合时，位阻较大，反应较为三氟乙酸甲酯困难，造成对甲基苯乙酮转化率较低，收率低。

3 三氟甲苯丁二酮合成路线及机理分析

目前主要采用对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯（甲酯、异丙酯）为原料通过Claisen酯缩合反应得到。其合成路线如图2：

图2 三氟甲苯丁二酮合成路线

其反应机理如图3所示：

图3 三氟甲苯丁二酮合成反应机理

4 展望

本文介绍近年来合成抗关节炎药中间体三氟甲苯丁二酮合成工艺国内外取得的一些研究成果，三氟甲苯丁二酮合成工艺已经日渐成熟，但是作为中间体直接用于下一步塞来昔布合成的较多，中间提纯的较少，并且缩合剂甲醇钠，乙醇钠遇水易分解，所以要求溶剂含水率极低，否则会影响缩合剂使用效果。对三氟甲苯丁二酮制备的研究主要是针对不同的反应溶剂路线来展开，其中研究较多较成熟的为甲醇、甲苯两种溶剂，目前工艺主要存在产品纯度不高、对设备要求高、原料来源不易、成本高、耗能较高及环境污染严重等缺点。特别是在环保形势日益严峻的今天；在国外跨国公司纷纷在国内设立合资或独资工厂；在国际金融危机下导致的原料价格上涨、产品价格及订单下降的新形势下，开发新的高收率，低成本，环境友好的合成路线就显得尤为重要。