术前人附睾分泌蛋白4水平与子宫内膜癌患者预后的关系

叶英，王雪敏，刘苗苗

商丘市第一人民医院生殖中心，河南 商丘 476100

子宫内膜癌是女性常见的生殖器官恶性肿瘤之一。流行病学统计数据显示，国内某些区域，子宫内膜癌的发病率甚至已经超过宫颈癌，跃居为妇科肿瘤的首位，且呈现年轻化趋势。目前，手术治疗是子宫内膜癌最主要的治疗方式，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议，新发现的早期子宫内膜癌患者应该尽早施行全面的分期手术，并依据手术病理分期确定后期的治疗方案。但子宫内膜癌患者的病死率仍居高不下，因此，若能够找到一种易于检测并与子宫内膜癌密切相关的肿瘤标志物，对患者手术方式的选择及术后预后情况的预测均有重要意义。

人附睾分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）是21世纪初期新发现的肿瘤标志物，一经发现就受到了国内外肿瘤研究学者的广泛关注。国内研究表明，HE4在健康人体各种组织中均呈低表达，而在多种女性妇科生殖器官肿瘤组织中明显高表达。HE4与女性卵巢癌的发生发展密切相关，目前，血清HE4已经被美国食品药品监督管理局认可并明确表示可以作为卵巢癌早期筛查、鉴别诊断及临床疗效评估的重要参考指标，广泛应用于临床卵巢癌患者的病情监测中。随着国际上对HE4这一肿瘤标志物的不断深入研究，越来越多的研究表明HE4与子宫内膜癌也同样密切相关。董动丽等的研究结果表明，HE4在子宫内膜癌患者血清中高表达，且可能与子宫内膜癌的发生发展有关。但国内外关于HE4与子宫内膜癌关系的研究均起步较晚，目前对术前HE4水平与子宫内膜癌术后患者预后关系的研究较少，为寻找有效预测子宫内膜癌患者预后情况的相关指标，本研究术前检测子宫内膜癌患者血清HE4的表达水平，并分析其与患者预后的关系，旨在为临床子宫内膜癌的治疗提供一定的理论依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年10至2018年10月在商丘市第一人民医院确诊并进行手术治疗的86例子宫内膜癌患者，作为手术组。纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理学检测明确诊断为子宫内膜癌，未合并其他恶性肿瘤；③既往未接受过其他抗肿瘤治疗；④未合并其他严重心、肺等疾病；⑤凝血功能正常，无免疫系统疾病；⑥无食品药品过敏史；⑦患者意识清晰，认知良好，能够配合医护人员的治疗，能完整随访。排除标准：①同时在其他部位发现肿瘤细胞；②患者或家属拒绝手术治疗，或不符合手术适应证。手术组患者年龄35～71岁，平均（53.79±6.84）岁，＜60岁47例，≥60岁39例；绝经45例，未绝经41例；基层浸润＜50%59例，≥50%27例；淋巴结转移30例，无淋巴结转移56例；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）TNM分期：Ⅰ期37例，Ⅱ期34例，Ⅲ期15例；组织学分级：G级24例，G级41例，G级21例；病理类型：子宫内膜样腺癌62例，子宫肉瘤11例，子宫内膜浆液性乳头状腺癌13例；子宫切除方式：筋膜外全子宫切除术55例，广泛性子宫切除术31例；淋巴结切除：未切除14例，盆腔淋巴结切除36例，盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除36例。选取在本院健康体检中心定期体检的86例健康女性，作为对照组，均无肿瘤病史。对照组受试者年龄31～75岁，平均（50.89±7.54）岁，＜60岁 49例，≥60岁37例。两组受试者年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 HE4检测方法

手术前1天及手术后7天，抽取手术组患者空腹静脉血7 ml；体检当天，抽取对照组受试者空腹静脉血7 ml。均匀置于2支5 ml的真空管中，1支检测，另1支备用，所有标本信息标记准确后在适宜环境下静置，至试管中的血液全部凝固，3000 r/min离心15 min，待离心机完全停下后取50 μl上清液存储于聚丙烯小号离心管内，-80℃保存待检。采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组受试者血清HE4水平。本研究采用盲法检测3个复孔，严格依照试剂、仪器操作说明书进行操作。

1.3 观察指标和评价标准

①采用电话、微信或定期门诊复诊的方式对手术组患者进行随访，将手术时间作为随访的起始时间，记录患者的预后生存情况。②术后18个月，采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）对手术组患者术后的生命质量进行评估，判断预后。该量表由欧洲癌症研究治疗机构合力开发，共包括15个维度、30个项目，功能维度及总体健康维度评分越高提示功能状态及生命质量越好，症状维度评分越高提示症状越重及生命质量越差，最终评分需进行标准化转换，总分0～100分，评分越高患者的生命质量越好。QLQ-C30量表信度系数为0.96，效度系数为0.93。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血清HE4水平比较

手术前（体检当天），手术组患者血清HE4水平为（96.26±6.11）pmol/L，明显高于对照组受试者的（29.12±5.65）pmol/L，差异有统计学意义（

t

=74.818，

P

＜0.01）。手术后，手术组患者血清HE4水平为（33.56±6.03）pmol/L，明显低于本组手术前，但仍高于对照组受试者，差异均有统计学意义（

t

=67.734、3.463，

P

＜0.01）。

2.2 不同基线特征子宫内膜癌患者血清HE4水平比较

不同年龄、绝经情况、肌层浸润深度、淋巴结转移情况、TNM分期、组织学分级及病理类型子宫内膜癌患者血清HE4水平比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表1）

表1 不同基线特征子宫内膜癌患者血清HE4水平的比较（n=86）

2.3 生存情况的比较

86例手术组患者均完成15～18个月的随访，无失访，平均随访时间（16.22±1.01）个月。随访期间共病死9例（7例因子宫内膜癌致死，2例因其他疾病致死），生存77例（未复发生存74例，复发生存3例），依据术前血清HE4水平将86例子宫内膜癌患者分为低水平组（

n

=41，＜96 pmol/L）和高水平组（

n

=45，≥96 pmol/L），高水平组患者的生存率为82.22%（37/45），低于低水平组患者的97.56%（40/41），差异有统计学意义（

χ

=5.387，

P

=0.020）。

2.4 生活质量的比较

低水平组患者术后EORTC QLQ-C30评分为（84.25±5.47）分，明显高于高水平组患者的（71.11±6.62）分，差异有统计学意义（

t

=9.978，

P

=0.000）。

2.5 术前血清HE4水平对子宫内膜癌患者预后情况的预测价值

术前血清HE4水平预测子宫内膜癌患者预后的AUC为0.733（95%CI：0.821～0.913），最佳截断值为45.36 pmol/L，此时预测子宫内膜癌术后患者预后的灵敏度为68.5%，特异度为76.7%。（图1）

图1 术前血清HE4预测子宫内膜癌患者预后情况的ROC曲线

3 讨论

子宫内膜癌是围绝经期女性常见的恶性肿瘤，近年来，其发病呈逐渐年轻化趋势。目前，子宫内膜癌的治疗重点是及时施行不同范围的子宫切除手术及手术后的规范治疗，避免肿瘤细胞转移。目前，临床较推荐的手术方案为腹腔冲洗液的细胞学检查联合全子宫+双侧附件+盆腔淋巴结清扫术，可根据患者情况再行腹主动脉近侧淋巴结清扫术。但患者个体差异较大，进行子宫广泛切除对TNM分期较早的子宫内膜癌患者创伤较大，手术风险较高，因此，寻找一种可在手术前预测患者预后情况标志物对子宫内膜癌的临床治疗尤为重要。HE4是一种具有极大研究前景的肿瘤标志物，最早于1911年由德国学者Kirchhoff等于人附睾的远端上皮细胞内发现。目前，HE4已广泛应用于卵巢癌的早期诊断中，但其与子宫内膜癌的相关研究仍较少。李美艳采用免疫组化法检测子宫内膜癌患者、子宫内膜非典型性增生患者及健康女性子宫内膜组织中HE4的表达水平进行检测，结果显示，HE4的阳性表达率分别为84.21%、66.47%、14.86%，表明子宫内膜癌患者HE4的阳性表达率明显高于其他两组，为HE4作为一种新的肿瘤标志物为子宫内膜癌的诊断提供依据。本研究探讨术前HE4水平与子宫内膜癌患者预后的关系，旨在为HE4作为临床预测子宫内膜癌术后患者预后情况的重要指标提供依据。绝经前后妇女体内HE4的表达水平指数分别为68 pmol/L和114 pmol/L，此数据有国外国家临床实验中心多睡取样检测得出，HE4在绝经后表达水平大幅的提高，可能是与绝经后女性体内雌激素分泌量的改变有关。

本研究结果显示，子宫内膜癌患者血清HE4水平较高，术后呈不同程度降低，但仍高于健康对照组，与任艳芳等的研究结果一致，表明术前血清HE4水平预测子宫内膜癌患者预后的灵敏度较高，对于血清HE4较高的患者及时调整治疗方案，以最大程度地改善患者的预后。邹纯静等的研究结果表明，子宫内膜癌患者的预后与手术患者的年龄、肌层浸润深度、淋巴结转移情况、TNM分期、组织学分级及病理类型密切相关。李春碧等的研究结果显示，HE4水平与子宫内膜癌患者的肌层浸润程度相关，且HE4可以作为子宫内膜癌患者术中是否需要进行淋巴结清扫的参考指标。本研究比较分析不同基线特征子宫内膜癌患者血清HE4水平，结果发现，年龄≥60岁、肌层浸润深度≥50%、淋巴结转移、TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期、组织学分级为G级、病理类型为其他的子宫内膜癌患者血清HE4水平均高于年龄＜60岁、肌层浸润深度＜50%、无淋巴结转移、TNM分期为Ⅰ期、组织学分级为G～G级、病理类型为子宫内膜样腺癌的患者。与崔彭华等的研究结果一致，同时对陈洈伟等提出的HE4可以用于子宫内膜癌的早期诊断及病情评估有一定的参考依据。

周哲等的研究指出，血清HE4水平可作为预测子宫内膜癌患者预后的独立因素，HE4水平较高患者的长期生存率较低、生存时间较短，子宫内膜癌患者子宫内膜组织及血清HE4水平可作为子宫内膜癌的肿瘤标志物，用于指导临床子宫内膜癌的综合治疗。本研究对子宫内膜癌术后患者的生存情况进行随访，并对其术后18个月的生活质量进行评估，结果发现，术前血清HE4水平较低的患者的生存率及术后生活质量评分均高于术前HE4水平较高患者，表明术前血清HE4水平较低患者的预后一般也相对较好，与张乃怿等的研究结果一致。为进一步研究术前HE4水平与术后患者预后的关系，本研究绘制了ROC曲线，结果显示，术前HE4水平预测患者预后的灵敏度、特异度均较高。表明子宫内膜癌患者术前HE4水平能够成为预测术后患者预后情况的重要参考指标。这是因为HE4避免了传统术前、术中、冷冻切片病理组织进行预后判断、淋巴转移的弊端，还在一定程度上提高了预测的效率，避免因肉眼主观检查、触诊等所导致的误诊情况，此外，与常规影像学检查结果比较，HE4检测完全使用实验仪器检测，容受量大且准确率高，精度细密，综合来看，HE4作为子宫内膜患者预后的预测因子具有明显的客观优势。

综上所述，术前血清HE4水平较高的子宫内膜癌患者的预后相对较差，HE4可能作为预测患者预后的重要指标。