α-羟基丁酸脱氢酶、血管内皮生长因子C 对卵巢癌的诊断价值及与患者临床特征的关系

余芳，赵晶晶，李佳

辽宁电力中心医院妇科，沈阳 110006

卵巢癌是病死率最高的妇科肿瘤，发病率逐年升高，早期卵巢癌患者无特异性的临床症状，多数患者确诊时已进展至中晚期，失去了根治性手术治疗的机会，只能采用药物治疗来延长患者的生存时间。但目前仍缺乏早期诊断卵巢癌的特异性标志物。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一种糖酵解酶，参与多种肿瘤细胞的生长、浸润和转移过程，α-羟基丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）是 LDH 的同工酶，与LDH水平密切相关，但目前临床关于血清α-HBDH水平对卵巢癌良恶性的鉴别诊断价值方面的研究较少。血管内皮生长因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）是一种淋巴管内皮生长刺激因子，能刺激淋巴管生成，还可通过促进肿瘤内部新生血管生成促进肿瘤细胞生长。目前，越来越多的学者开始探讨VEGFC在肿瘤细胞中的作用，本研究旨在探讨α-HBDH、VEGFC联合检测对卵巢癌的诊断价值，及其与患者临床特征的关系，为α-HBDH、VEGFC在卵巢癌辅助诊断和治疗监测中的应用提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年10月辽宁电力中心医院收治的卵巢癌患者。纳入标准：符合2015年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）/国际妇科肿瘤学会（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南中的相关诊断标准；经病理学检查证实为卵巢癌；均接受血清α-HBDH、VEGFC水平检测；既往无放化疗史。排除标准：合并子宫、腹腔及其他部位的恶性肿瘤；合并免疫系统疾病；存在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；既往3个月内急性心肌梗死病史。依据纳入和排除标准，本研究共纳入97例卵巢癌患者作为卵巢癌组，年龄36～68岁，平均（48.3±7.2）岁；FIGO分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期42例，Ⅲ期30例，Ⅳ期5例；分化程度：高分化20例，中分化36例，低分化41例；盆腔淋巴结转移32例，无淋巴结转移65例。同期选取100例卵巢良性病变患者，作为良性组，年龄33～65岁，平均（46.8±8.0）岁；病理类型：浆液性囊腺瘤37例，黏液性囊腺瘤26例，卵巢巧克力囊肿14例，卵巢成熟畸胎瘤9例，其他14例。两组患者年龄比较，差异无统计学意义（

P

＞0.050），具有可比性。

1.2 检测方法

入院第2天，抽取两组患者空腹静脉血5 ml，2000 r/min离心15 min，取血清低温保存待检。采用i2000全自动微粒子化学发光免疫分析仪、电化学发光法检测两组患者的α-HBDH水平；采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清VEGFC水平。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 血清α-HBDH、VEGFC水平的比较

卵巢癌组患者的血清α-HBDH、VEGFC水平均明显高于良性组患者，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表1）

表1 两组患者血清α-HBDH、VEGFC水平的比较（±s）

2.2 不同临床特征卵巢癌患者血清α-HBDH、VEGFC 水平的比较

FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为低分化、淋巴结转移卵巢癌患者血清α-HBDH水平均明显高于FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期、中高分化和无淋巴结转移患者，差异均有统计学意义（

t

=5.877、4.367、8.220，

P

＜0.01）。FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移卵巢癌患者血清VEGFC水平均明显高于FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期和无淋巴结转移患者，差异均有统计学意义（

t

=5.043、2.826，

P

＜0.01），但不同分化程度卵巢癌患者血清VEGFC水平比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 不同临床特征卵巢癌患者血清α-HBDH、VEGFC水平（n=97）

2.3 血清α-HBDH、VEGFC 单独或联合检测对卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断价值

血清α-HBDH、VEGFC诊断卵巢良恶性肿瘤的临界值分别为131.40 U/L、2.09 pg/ml。血清α-HB-DH+VEGFC诊断卵巢良恶性肿瘤的AUC为0.918，对应的灵敏度和特异度分别为94.68%、85.57%，均高于α-HBDH、VEGFC单独检测；漏诊率、误诊率分别为5.14%、14.43%，均低于α-HBDH、VEGFC单独检测。（表 3、图 1）

表3 血清α-HBDH、VEGFC单独或联合检测对卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断价值

图1 血清α-HBDH、VEGFC 单独或联合检测诊断卵巢良恶性肿瘤的ROC曲线

3 讨论

卵巢癌易发生扩散与转移，患者预后较差。肿瘤发生发展过程中，脉管系统的作用不容忽视，这也是近年来一直研究的热点问题。作为淋巴管生成因子，VEGFC可与血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）共同调节胚胎组织中淋巴管的生成。α-HBDH是LDH在其他底物上发挥作用的重要酶，研究显示，α-HBDH在部分心肌疾病患者血清中的含量明显升高。α-HBDH不单独存在，其水平可反映LDH的活性。

本研究回顾分析卵巢癌及卵巢良性病变患者血清α-HBDH、VEGFC水平，结果显示，卵巢癌组患者血清α-HBDH水平高于良性组，FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、分化程度为低分化、淋巴结转移卵巢癌患者血清α-HBDH水平均明显高于FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期、中高分化和无淋巴结转移患者。表明α-HBDH水平升高可促进卵巢癌的发生发展，因肿瘤细胞的新陈代谢速度明显快于正常细胞，恶性肿瘤组织的糖酵解程度也明显大于正常组织，而乳酸是肿瘤细胞的首选能源，可使体内环境呈酸性，易于肿瘤生长与转移。LDH是糖酵解的关键酶，肿瘤细胞内的LDH水平也明显增加，可被大量释放进入血。癌变后，正常细胞不受基因控制，细胞损伤与能量代谢紊乱可导致LDH合成明显增加。部分学者认为，肿瘤细胞总是倾向于利用糖酵解来获取能量。以α-酮丁酸为底物得到的LDH的活性可以利用α-HBDH进行反应，α-HBDH表达上调随LDH而变化，本研究也发现α-HBDH水平升高可促进卵巢癌的发生发展。

部分学者认为，肿瘤组织中没有新的淋巴管，肿瘤组织的局部淋巴结转移是肿瘤细胞侵袭周围组织中已有淋巴毛细血管的结果。随着淋巴管内皮细胞特异性标志物、淋巴管内皮细胞透明质酸受体的发现，越来越多的研究证实，恶性肿瘤是新一代的淋巴管细胞毛细血管，即微淋巴管生成。VEGFC与VEFGR3结合后可明显促进淋巴管的生成，淋巴系统参与生理过程，如人体环境的稳定性和免疫监视。同时，VEGFC在淋巴水肿、组织修复、炎症，尤其是肿瘤转移和扩散中也发挥着重要作用。

研究发现，结肠癌、食管癌和宫颈癌等恶性肿瘤患者血清VEGFC水平与淋巴结转移程度呈正相关。本研究结果显示，卵巢癌组患者的血清VEGFC水平明显高于良性组患者，FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移卵巢癌患者血清VEGFC水平均明显高于FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期和无淋巴结转移患者。这可能是因为VEGFC促进了机体淋巴管的生成，加速了肿瘤的淋巴结转移过程，从而促进了肿瘤的扩散和转移。VEGFC以自分泌和旁分泌的形式与VEGFR3结合后，可通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）等途径改变淋巴结内皮的通透性，增加淋巴管内腔，从而影响肿瘤细胞与细胞外基质的黏附性，促进肿瘤细胞向淋巴管转移。细胞信号转导途径复杂，有必要进一步研究相关信号途径的影响因素，得出更可靠的结论，为开发抗肿瘤药物提供可能的治疗靶点。

ROC曲线可以评估特定指标的诊断性能并找到最佳诊断标记。本研究结果显示，血清α-HBDH+VEGFC联合检测卵巢肿瘤良恶性的效能优于单独检测。表明多种肿瘤标志物的联合检测的诊断效能更高，弥补了单一指标检测灵敏度和特异度不够的缺点。目前，国内尚未有研究提及α-HBDH+VEGFC联合检测对卵巢癌的诊断价值，本研究为今后卵巢癌的诊断及治疗提供了一定的参考依据。建议临床在选择肿瘤标志物时，应全面分析，力求找到合理、优化的检查方法，可结合多种方法以提高检测率。

综上所述，血清α-HBDH、VEGFC联合检测诊断卵巢良恶性肿瘤的价值较高，且可能与卵巢癌的发生发展有关。