不同化疗方案对初诊急性髓系白血病患儿预后及血小板的影响

李春丽，李诗斌，李园园，郭瑞

1开封市儿童医院血液科，河南 开封 475000

2开封市中心医院疼痛科，河南 开封 475000

3开封市第六人民医院肝病科，河南 开封 475000

白血病是造血干细胞恶性增殖性疾病，是儿童 发病率最高的恶性肿瘤。根据细胞分化程度以及病程长短可将白血病分为急性白血病和慢性白血病，根据疾病累及的细胞类型可以分为淋巴细胞白血病与髓系白血病。其中急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）由于髓系造血干细胞的无限克隆，导致患儿表现出全身性贫血、局部部位出血以及发热等症状。AML的病情较为凶险，若不能得到及时有效的治疗，很有可能威胁生命安全。特别是针对小儿AML，据报道，该人群化疗5年的总生存率仅接近65%，在小儿AML中，由于严重感染或大出血原因导致治疗初期死亡的比例为2%～10%，治疗后期死亡的比例约为5%，治疗后病情无明显好转的比例为3%～9%，治疗后病情再复发的比例约为1/3。目前，AML大多通过化疗、营养支持治疗、骨髓移植等手段进行治疗。其中化疗是最常采取的措施，化疗能够在一定程度上缓解患儿的病情，延长患儿的生存时间。但是化疗同时也容易导致患儿出现骨髓抑制、感染、出血等不良反应。目前，应用于临床的化疗方案有多种，常用于治疗小儿AML的方案包括柔红霉素+阿糖胞苷（DA）方案、柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷（DAE）方案、柔红霉素+阿糖胞苷+巯鸟嘌呤或足叶乙苷（DAT）方案、三尖杉酯碱+阿糖胞苷+巯鸟嘌呤（HA）方案等。蒽环类药物与阿糖胞苷联合应用的DA方案一直广泛应用于临床，被称为白血病化疗的标准疗法，但是DAE方案的用药剂量较DA方案有所改进，且又联合应用依托泊苷作用于肿瘤细胞的拓扑异构酶Ⅱ，使损伤的DNA难以修复。理论上DAE方案较DA方案具有更好的疗效、更轻的不良反应，但是目前少有将上述两种化疗方案进行比较的研究。因此，本研究对比分析了DA方案和DAE方案对初诊AML患儿预后及血小板的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月至2020年1月开封市儿童医院收治的116例初诊AML患儿。纳入标准：①经骨髓穿刺检查及血常规检验确诊为AML；②初次诊断为AML；③确诊时年龄＜18岁；④符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）AML诊断分型标准中的低危患儿；⑤初次入院时无严重的心、肺疾病，无严重的肝、肾功能不全，无严重感染或代谢性疾病。排除标准：①急性早幼粒细胞AML患儿及后期接受骨髓移植者；②合并其他恶性肿瘤。116例患儿中，男59例，女57例；年龄为7个月～14岁。采用随机数字表法将116例患儿分为A组和B组，每组58例。两组患儿的性别、年龄、白血病分型比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患儿及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组患儿的基线特征

1.2 化疗方案

A组患儿采用DAE方案化疗：柔红霉素（50 mg/m，第2、4、6天）、阿糖胞苷（100 mg/m，每12小时一次，第1～10天）、依托泊苷[100 mg/（m·d），第1～5天]联合诱导缓解治疗。所有患儿在诱导缓解治疗2个疗程后，采用阿糖胞苷（2 g/m，每12小时一次，第1～3天）等药物联合进行化疗。

B组患儿采用DA方案化疗：柔红霉素[40mg/（m·d），第1～3天]、阿糖胞苷[200 mg/（m·d），第1～7天]联合诱导化疗。患儿在获得骨髓缓解后，继续按原方案完成2个疗程的治疗。所有患儿治疗结束后，采用4～6次的大剂量阿糖胞苷（2 g/m，每12小时一次）进行化疗。

1.3 观察指标

观察两组患儿首次化疗前后的白细胞计数、血小板计数、血小板恢复时间以及首次化疗后异常染色体、骨髓完全缓解[骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）＜5%]、复发情况，分析首次化疗后AML患儿预后的影响因素。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 白细胞计数的比较

化疗前，两组患儿的白细胞计数比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；首次化疗后，两组患儿的白细胞计数均明显低于本组化疗前，且A组患儿的白细胞计数明显低于B组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表2）

表2 化疗前和首次化疗后两组患儿白细胞计数的比较（×109/L，±s）

2.2 血小板计数、血小板恢复时间的比较

化疗前，两组患儿的血小板计数比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；首次化疗后，两组患儿的血小板计数均低于本组化疗前，且B组患儿的血小板计数低于A组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。A组患儿的血小板恢复时间明显短于B组，差异有统计学意义（

P

＜0.01）。（表3）

表3 两组患儿血小板计数、血小板恢复时间的比较（±s）

2.3 异常染色体、骨髓完全缓解、复发情况的比较

首次化疗后，A组患儿异常染色体发生率低于B组，骨髓完全缓解率高于B组，复发率低于B组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表4）

表4 首次化疗后两组患儿异常染色体、骨髓完全缓解、复发情况的比较[n（%）]

2.4 首次化疗后AML患儿预后的影响因素

以首次化疗后的白细胞计数、血小板计数、染色体异常情况、化疗方案作为自变量，以首次化疗后骨髓完全缓解情况作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，白细胞计数、DA方案均是AML患儿首次化疗后骨髓完全缓解的危险因素（

P

＜0.01），血小板计数是首次化疗后AML患儿骨髓完全缓解的保护因素（

P

＜0.01）。（表5）

表5 首次化疗后AML患儿预后影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

AML是临床上一种具有高度异质性的恶性肿瘤性疾病，随着医学的发展，新药物新疗法也随之出现，治疗AML出现了很多新的可供医者选择的方案，但是如何在实际情况下高效地利用这些新的治疗方案使患儿获益最大化，仍然是医者在日常临床工作中亟需解决的问题。对临床中治疗的AML患儿进行预后分析有助于提高患儿的缓解率，延长患儿的生存期，提高患儿的生活质量。由于小儿AML的5年生存率低，病死率高，因此更需要引起医者的重视。大多数AML患儿在临床上进行化疗时可能会出现骨髓抑制、血小板降低等一系列不良反应。为了减少这种不良反应，在临床上对白血病的预后因素进行关注尤为重要。以往的一些关于白血病的研究已明确指出白细胞计数、首次诱导化疗是否获得骨髓完全缓解等因素与白血病的预后密切相关，随着医疗水平的发展，新的预后因素出现了。

柔红霉素能够插入DNA的双螺旋链中，抑制DNA、RNA的合成；阿糖胞苷是一种嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖；依托泊苷作用于肿瘤细胞的拓扑异构酶Ⅱ，使损伤的DNA难以修复。DAE方案和DA方案的不同在于柔红霉素、阿糖胞苷和依托泊苷用法用量的区别。在阿糖胞苷方面，DAE方案的使用时间较DA方案有所延长，从7天延长到10天，与此同时，总剂量也随之提高。有研究证实，阿糖胞苷使用7天及柔红霉素使用3天方案的诱导缓解率高于阿糖胞苷使用5天和柔红霉素使用2天的方案。另有研究对阿糖胞苷使用10天及柔红霉素使用3天方案与阿糖胞苷使用5天及柔红霉素使用1天方案进行比较，结果显示，连续10天阿糖胞苷化疗的患者较连续5天阿糖胞苷化疗的患者可获得更高的完全缓解率。本研究中，A组（阿糖胞苷使用10天及柔红霉素使用3天）患儿的骨髓完全缓解率为51.72%，高于B组（阿糖胞苷使用7天及柔红霉素使用3天）的患儿，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。DA方案和DAE方案在依托泊苷上的区别是DAE方案中加入了500 mg/m依托泊苷。研究表明，在柔红霉素、阿糖胞苷化疗的基础上加用依托泊苷化疗（100 mg/m，第1～5天），1～2个疗程后的缓解率达到85%，4个疗程后缓解率达到92%。有研究以此方案对19例AML患儿进行治疗，诱导2周后完全缓解率达94.7%，说明依托泊苷在AML患儿诱导缓解治疗中的重要性，且累积剂量提高到500 mg/m能够显著提高诱导缓解率。王婧婧等研究指出，初治时白细胞计数与AML患儿的预后密切相关，白细胞计数高的患儿肿瘤负荷大，与此同时并发症也较多，患儿生存率降低。本研究结果显示，首次化疗后A组患儿的白细胞计数为（13.77±9.85）×10/L，明显低于B组的（19.56±8.79）×10/L，差异有统计学意义（

P

＜0.01）；A组患儿首次化疗后的复发率为8.62%，低于B组的22.41%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组患儿首次化疗后异常染色体发生率为10.34%，低于B组的24.14%，差异有统计学意义（P＜0.05）。上述结果表明DAE化疗方案可降低AML患儿的白细胞计数、复发率及异常染色体发生率。

本研究对116例AML患儿首次化疗后骨髓完全缓解的影响因素进行分析，结果发现，白细胞计数、DA方案均是AML患儿首次化疗后骨髓完全缓解的危险因素（P＜0.01），血小板计数是首次化疗后AML患儿骨髓完全缓解的保护因素（P＜0.01）。化疗常导致患儿出现严重的血小板减少，这也是AML患儿常见的死亡原因之一。血小板生成素（thromobopoietin，TPO）是造血生长因子之一，当血小板水平过低时，其与血液中的TPO结合将减少，使得游离TPO数量增加，游离TPO将会与造血干细胞表面的c-Mpl原癌基因受体结合，促进造血干细胞的增殖，从而使AML患儿的病情加重、预后更差，因此首次化疗后的血小板计数对患儿预后具有一定的影响。

综上所述，DAE方案和DA方案均能够改善AML患儿的预后情况，降低血小板水平，但DAE方案的疗效更佳，安全性更高。