卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的近远期疗效及对血清癌胚抗原、糖类抗原19-9表达水平的影响

冯禄，张艳辉，郭凯红

抚顺市中心医院1普外科，2神经内科，辽宁 抚顺 113000

据2018年全球癌症统计报告显示，结直肠癌 （colorectal cancer，CRC）的发病率为10.20%，病死率为9.20%，分别居全部恶性肿瘤的第3位和第2位。另有数据显示，多数CRC患者确诊时已发展至晚期，失去了手术机会，5年生存率仅约10%。化疗是晚期CRC的主要治疗手段，卡培他滨为氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）类的新一代口服靶向治疗药物，具有口服方便、不良反应少、患者耐受性好的特点，是CRC患者的首选治疗方法，但单药化疗存在较大的局限性。奥沙利铂为第三代铂类抗肿瘤药物，多用于辅助治疗晚期CRC。美国国家综合癌症网络指南推荐将卡培他滨联合奥沙利铂作为晚期CRC的一线治疗方案。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等血清肿瘤标志物与晚期CRC的肿瘤负荷和转移相关，监测其表达水平有助于评估治疗效果及预测预后。本研究探讨了卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期CRC的近远期疗效及对血清CEA、CA19-9表达水平的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年7月至2017年8月抚顺市中心医院收治的68例晚期CRC患者。纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范（2015版）》中有关CRC的诊断标准，经MRI及病理学检查确诊为CRC；②依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版肿瘤分期标准，均为Ⅳ期，均无法手术切除，仅行姑息手术；③预期生存时间＞6个月。排除标准：①合并其他原发性恶性肿瘤；②凝血功能异常；③合并严重肝肾功能不全；④存在化疗禁忌证；⑤既往有精神疾病。采用随机数字表法将68例患者分为观察组和对照组，每组34例。观察组中，男25例，女9例；年龄35～76岁，平均（57.41±5.19）岁；肿瘤类型：结肠癌16例，直肠癌18例；转移部位：肝23例，肺11例；分化程度：高分化10例，中分化13例，低分化11例。对照组中，男 24例，女 10例；年龄 34～76岁，平均（57.48±5.21）岁；肿瘤类型：结肠癌15例，直肠癌19例；转移部位：肝22例，肺12例；分化程度：高分化9例，中分化14例，低分化11例。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型、转移部位、分化程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予卡培他滨治疗，1000 mg/m卡培他滨，口服，每天2次，连服14天后停用7天为1个周期。观察组患者给予卡培他滨联合奥沙利铂治疗，其中，卡培他滨用法用量与对照组相同，奥沙利铂130 mg/m+5%葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注，持续滴注2～3 h，第1天，停药20天。两组患者均以21天为1个治疗周期，均连续治疗3个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 治疗4周后，依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版评价患者的近期疗效。完全缓解（complete response，CR）：靶病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 不良反应 依据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准评价患者的不良反应，分为0～4级，级别越高，不良反应越严重。

1.3.3 血清CEA、CA19-9水平 治疗前和治疗后，分别抽取患者的空腹静脉血3 ml，3000 r/min离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验检测CEA、CA19-9水平。

1.3.4 生存情况 化疗结束后，每2周电话随访1次，定期行MRI复查，随访3年，统计患者的3年总生存率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件对-数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ检验，等级资料的比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的ORR和DCR分别为58.82%（20/34）和82.35%（28/34），分别高于对照组的32.35%（11/34）和58.82%（20/34），差异均有统计学意义（χ=4.802、4.533，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效

2.2 不良反应发生情况的比较

化疗期间，两组患者腹泻、恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、手足综合征、口腔黏膜炎、周围神经毒性的严重程度比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况

2.3 血清CEA、CA19-9水平的比较

治疗前，两组患者的血清CEA、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，两组患者的血清CEA、CA19-9水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清CEA、CA19-9水平均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清CEA、CA19-9水平的比较（±s）

2.4 生存情况的比较

观察组患者的3年总生存率为26.47%，高于对照组患者的5.88%，差异有统计学意义（

χ

=5.236，

P

＜0.05）。观察组患者的平均生存时间为（23.58±2.19）个月，明显长于对照组患者的（16.58±2.18）个月，差异有统计学意义（

t

=13.209，

P

＜0.01）。（图1）

图1 观察组（n=34）和对照组（n=34）患者的生存曲线

3 讨论

CRC是常见的消化系统恶性肿瘤，其发生主要与遗传易感性、生活习惯等有关。由于早期CRC的临床特征不典型，大部分患者以腹痛、消化不良就诊，此时多已处于中晚期，预后较差。目前，晚期CRC的治疗主要以化疗为主。卡培他滨为5-FU前体，可在胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-FU，而5-FU的细胞毒性较强，能够杀灭肿瘤细胞。此外，由于胸苷磷酸化酶在正常组织中含量较少，多存在于肿瘤组织内，因此卡培他滨对恶性肿瘤具有较高的靶向治疗效应，但单药化疗存在较大的局限性。

奥沙利铂为第三代抗肿瘤药物，主要通过产生烷化结合物，形成链内、链间交联，造成DNA损伤，并破坏DNA复制过程，以此发挥抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用。本研究结果显示，观察组患者的ORR和DCR分别为58.82%和82.35%，分别高于对照组的32.35%和58.82%，与吕厚宽等的研究结果基本一致。分析其原因：卡培他滨与奥沙利铂联合应用的协同增效作用显著，且奥沙利铂对结直肠癌细胞亦有明显的抑制作用，因此近期疗效更佳。本研究结果还显示，两组患者腹泻、恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、手足综合征、口腔黏膜炎、周围神经毒性的严重程度比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。提示奥沙利铂的应用并未增加不良反应，安全性较高。

血清肿瘤标志物与晚期CRC的肿瘤负荷和转移相关，监测其水平有助于早期发现影像学检查无法检查到的隐性或亚临床期转移灶。CEA是一种酸性糖蛋白，CA19-9是一种黏蛋白糖脂。李勇等研究发现，肿瘤直径≥5 cm的CRC患者的血清CEA水平较高。Campos-da-Paz等研究表明，CEA可通过多种方式增强CRC的转移潜力，CEA除了被认为是促血管生成因子外，还可以保护转移细胞免于死亡，促进黏附分子的表达和恶性细胞存活。曾艳等研究证实，相较于CRC无肝转移组，CEA、CA19-9在CRC肝转移组患者的血清中呈高表达状态，且表达水平越高，肝转移风险越大。杨含腾等研究表明，CEA高表达的CRC患者预后较差，中位总生存期较短。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的血清CEA、CA19-9水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。叶新英等研究发现，卡培他滨联合奥沙利铂可降低CRC患者中CEA、CA19-9等血清肿瘤标志物水平，与本研究结果一致。分析其原因：卡培他滨联合奥沙利铂的协同抗肿瘤作用更显著，可使肿瘤负荷减少更明显，因此治疗后上述肿瘤标志物下降更明显。本研究对所有患者随访3年，结果发现，观察组患者的3年总生存率高于对照组，平均生存时间长于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示卡培他滨联合奥沙利铂方案可延长晚期CRC患者的生存时间，改善患者预后。

综上所述，与单药卡培他滨治疗相比，卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期CRC可进一步提高近远期疗效，降低血清CEA、CA19-9水平，减少肿瘤负荷，延长总生存期，值得临床上推广应用。