低剂量螺旋CT联合7种肺癌自身抗体检测对早期肺癌的筛查价值

孙良璋，李建忠，张丹杰，马跃峰，李少民，张晋

西安交通大学第二附属医院胸外科，西安 710004

卫生部全国肿瘤防治办公室统计资料显示，中国肺癌的发病率按每年26.9%的速度增长。随着国家不断加大对雾霾防治及控烟措施的力度，环境及吸烟所致的肺癌已得到有效控制，但肺癌仍旧是中国发病率及病死率最高的恶性肿瘤，病死率占全部恶性肿瘤致死原因的1/4。研究资料显示，对肺癌患者进行早期诊断及早期治疗，可以有效延长肺癌患者的生存期，提高患者的生存质量。目前，低剂量螺旋CT是临床应用最为广泛的检查方法，但该检查方法的诊断假阳性率较高，且有辐射暴露的风险，未被多数国家认可。检测血液或组织中的小分子RNA，对早期肿瘤的诊断灵敏度也较低，临床意义有限。同时，临床又一直缺乏特异度高且使用广泛的肺癌肿瘤标志物，因此，需尽快寻找一种可用于临床的肺癌早期筛查方法。本研究探讨低剂量螺旋CT联合7种肺癌自身抗体检测对早期肺癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2018年11月在西安交通大学第二附属医院胸外科行低剂量螺旋CT联合7种肺癌自身抗体检测的患者。纳入标准：吸烟指数≥200；未戒烟或已戒烟时间≤10年；病历资料完整。排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并严重肺部疾病或器官功能衰竭，无法耐受手术；精神疾病；既往肺组织切除手术史。依据纳入和排除标准，本研究共纳入108患者，其中女74例（平均年龄59.3岁），男34例（平均年龄57.2岁），其中经全身体检未发现体内恶性肿瘤证据，并在随后1年内定期来院体检，低剂量螺旋CT均未发现肺部病灶的患者38例（作为对照组）；低剂量螺旋CT提示肺部结节，并最终入院行手术切除获得病理结果的患者70例。70例获得病理结果的患者中，确诊为肺癌40例（其中腺癌16例，鳞状细胞癌22例，小细胞癌2例）、肺部良性结节30例，分别作为肺癌组和良性病变组。40例肺癌组患者的肺部结节实性成分直径 8～20 mm，术中均进行标准 N、N站淋巴结清扫，依据术后病理结果，其中17例淋巴结为阴性，TNM分期为Ⅰ期，为早期肺癌。

1.2 低剂量螺旋CT 检查方法

采用西门子16排螺旋CT机，患者仰卧位，头先进。低剂量扫描参数为预设90 kV，30 mA，螺距1.0，重建层厚与间隔为5 mm。扫描范围为胸廓入口至肺底，肺窗宽1200 Hu，纵隔窗宽400 Hu，均由2名放射科医师完成阅片及诊断。

1.3 7种肺癌自身抗体检测方法及判定标准

抽取108例患者治疗前空腹外周静脉血5 ml，离心分离血清后，采用酶联免疫法检测血清抑癌基因p53、蛋白基因产物 9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）、SOX区域Y相关HMG蛋白家族成员2（SRY-box containing gene 2，SOX2）、G 抗 原 7（GAGE7）、RNA解旋酶自身抗体4-5（RNA helicase autoantibodies，GBU4-5）、黑色素瘤抗原A1（melanoma antigen A1，MAGEA1）、肿瘤相关基因（cancer associated gene，CAGE）。正常参考值范围：p53＜13.09 U/ml、PGP9.5＜11.1 U/ml、SOX2＜10.26 U/ml、GAGE7＜ 14.36U/ml、GBU4-5＜6.99U/ml、MAGEA1＜11.92 U/ml、CAGE＜7.23 U/ml。检测结果超出参考范围判定为阳性，任意一项检测结果为阳性即将7种肺癌自身抗体检测结果判定为阳性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肺癌自身抗体水平的比较

肺癌组、良性病变组患者和对照组受试者p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE水平比较，差异均有统计学意义（

F

=4.51、1.09、2.48、5.12、2.89、1.73、2.09，

P

＜0.05）；两两比较结果显示，肺癌组和良性病变组患者上述7种肺癌自身抗体水平均高于对照组受试者，且肺癌组患者7种肺癌自身抗体水平均高于良性病变组患者，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表1）

表1 3组受试者7种肺癌自身抗体水平的比较（U/ml，±s）

2.2 7种肺癌自身抗体单独或联合检测对肺癌的诊断价值

病理学检查结果显示，早期肺癌17例，7种肺癌自身抗体检测诊断早期肺癌14例，其阳性检出率为82.4%。7种肺癌自身抗体联合检测诊断肺癌的灵敏度最高，为80.0%，检测良性病变的灵敏度次之，为46.7%，但单一抗体的检测灵敏度较低。7种肺癌自身抗体联合检测共检出48例阳性，其中肺癌组阳性检出率最高，为66.7%（32/48），其次为良性病变组和对照组，分别为29.2%（14/48）和4.2%（2/48）。（表2、表3）

表2 3组受试者7种肺癌自身抗体单独或联合检测的阳性表达情况[n（%）]

表3 低剂量螺旋CT和7种肺癌自身抗体单独或联合检测诊断肺癌的结果与病理学诊断结果的对照

3 讨论

随着国家在雾霾防治及控烟措施方面的力度加大，环境及吸烟所致的肺癌已得到有效控制，但肺癌作为中国发病率及病死率均居第一位的恶性肿瘤，其具有较差的预后及较低的生存期，使人们越来越关注早期诊断及早期治疗的方法。近年来，低剂量螺旋CT对早期肺小结节的筛查，得到了临床的基本认可，2011年美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）结果显示，低剂量螺旋CT可发现85%的Ⅰ期肺癌，提高20%患者的生存率，但因假阳性率较高，且反复辐射暴露有一定的致癌风险，使其无法作为早期筛查手段得到进一步应用。临床广泛使用的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（squamous cell carcinoma-associated antigen，SCC）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）等血清肺癌相关肿瘤标志物在预测肿瘤患者预后方面具有指导意义，但在早期筛查时，其灵敏度和特异度无法达到临床需求。因此，亟需找到一种联合检测方法以达到早诊断、早治疗肺癌的目的。

研究表明，肿瘤发病早期，机体的免疫系统可识别肿瘤细胞内表达异常的蛋白，机体的免疫系统可以监测到低水平表达肿瘤抗原的存在，进而引发免疫反应，并由免疫生物信号放大系统产生量抗体。肺癌自身抗体可以于临床症状出现的2～5年前被检测到，而自身抗体肿瘤标志物在肿瘤早期就可以达成较高浓度，便于肿瘤早期高灵敏检测发现。同时由于抗原-抗体反应的高特异性和高敏感性，即使在血清中有大量白蛋白和其他蛋白的干扰下，也可以在极低的浓度下被准确检测到。并且肿瘤相关自身抗体一旦产生，由于其稳定和长半衰期的特性，而且由于免疫系统的记忆功能，可以在血液中稳定存在较长时间。而血清中抗体比抗原更稳定，因此对样本的处理和保存要求相对较低，检测结果也更加稳定，这就为本研究提供了理论和实验基础。

7种肺癌自身抗体与年龄、性别等人群特征无关，具有在普遍人群中进行筛查的良好基础。本研究结果显示，肺癌组和良性病变组患者7种肺癌自身抗体水平均高于对照组受试者，且肺癌组患者7种肺癌自身抗体水平均高于良性病变组患者，且其检测的灵敏度较高，为80.0%；7种肺癌自身抗体联合共检出48例，其中肺癌组阳性检出率最高，为66.7%，与国外的大样本研究结果相符。术后病理确诊的17例早期肺癌患者中，14例检测结果为阳性，检出阳性率较高，但因样本量较小，仍需进一步大样本量的研究进行验证。本研究结果显示，7种肺癌自身抗体中，单一抗体的阳性检出率并不高，均未超过30%，但各项联合检测结果的灵敏度和特异度均明显升高，表明临床对待7种自身抗体检测结果要联合看待。

本研究结果表明，低剂量螺旋CT联合7种肺癌自身抗体检测不仅能够有效弥补剂量螺旋CT诊断肺小结节假阳性率较高的缺点，还可有效降低低剂量螺旋CT的辐射暴露风险，具有较高的灵敏度，对临床的指导意义较大，可能成为临床肺癌早期诊断、早期治疗的重要手段。后续仍需对7种肺癌自身抗体检测与肺癌患者的临床特征进行更加深入的研究分析，旨在为临床早期肺癌的治疗提供进一步的指导方案。