散发型克雅氏病1例并文献回顾

黄金山 张 为 梁 梅 付 棉

克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一种罕见的致命疾病，表现为快速进行性痴呆，大多数患者在临床发病后一年内死亡。CJD具有医源性传播的潜在风险，因为它可以在无症状的情况下在人体内温育数十年，然后临床症状才变得明显，已经观察到长达40年的潜伏期，并且现已证明所有基因型均对CJD敏感，临床医生应保持对CJD的认识，以减轻其未来传播的发生率。该病发病率为1/100万，由于发病率低，早期临床特征往往不典型，许多基层医院的医生对该病的认识还不足，使得该病误诊误治的现象时有发生，甚至会造成医源性传播的可能性。本文通过1例早期被误诊为脑梗死及脑炎最后被诊断为很可能的CJD患者的临床特征、头颅磁共振及脑电图特点，结合文献回顾，探讨如何早期识别CJD，希望能提高广大基层医师对该病的认识，从而减少误诊误治现象的发生。

1.病历资料

患者梁某某，女性，72岁，冷冻厂退休工人，住院号：00047501，因“懒言伴行走障碍1月余”于2019年11月1日入院，患者家属代述2019年9月15日无明显诱因下出现懒言、言语含糊，伴行走欠稳，行走时易向右倾倒，当时尚能切题对答，未诉头痛、头晕、恶心、呕吐等不适，无大小便障碍。当时即到当地医院就诊，行头颅CT提示考虑脑萎缩、脑梗死，予营养神经、改善循环等治疗后上述症状未见好转，约10月1日患者出现不能言语，行走困难较前加重，需他人扶着尚能行走，其他症状大致同前。10月14日患者不能进食，嗜睡，为进一步治疗由家属送至我市某三甲医院就诊，考虑脑炎，予激素冲击、更昔洛韦抗病毒治疗，上述症状未见好转并逐渐出现意识障碍。10月29日患者出现四肢不自主抖动，搬动肢体时或其他外界刺激时四肢抖动更明显，偶有大喊大叫，为进一步治疗转我院就诊。患者长期居住在南宁市，既往有高血压、肝功能损害病史，否认牛羊接触史及进食偏好，家属中无类似疾病史。

入院查体：体温36.5℃，脉搏87次/分，呼吸20次/分，血压119/71mmHg，双肺呼吸音粗。两肺未闻及干湿性啰音，心率87次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部查体未见明显异常。四肢无水肿。神经系统：嗜睡状态，四肢不自主运动，搬动刺激时四肢抖动明显，高级神经功能检查不能配合。双侧额纹对称无变浅，伸舌检查不能配合。双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射存在，眼球各向运动检查不能配合。四肢肌张力稍增高，四肢肌力检查不能配合，可见自主运动，共济运动、感觉系统检查不能配合，四肢腱反射(+++)，双侧巴氏征(+)，脑膜刺激征阴性。自主神经系统检查未见明显异常。

辅助检查：入院后查血常规提示白细胞计数13.5×109/L，中性粒细胞百分数79.8%，血红蛋白104g/L。C反应蛋白29.2mg/L，谷丙转氨酶77U/L，天门冬氨酸转移酶119U/L，肌酸激酶2605.80U/L，直接胆红素7.0μmol/L，间接胆红素14.80μmol/L，糖抗原199 46.6U/ml，神经元特意性烯醇化酶41.79μg/L。丙肝病毒抗体阳性。腰椎穿刺脑脊液压力200mmHg，乳酸脱氢酶106U/L，余脑脊液常规、生化、脑脊液细菌培养、自身免疫性脑炎相关抗体检查均为阴性。余肾功能、电解质、血糖、糖化血红蛋白、甲状腺功能、凝血功能未见明显异常。胸部CT提示双肺炎症。头颅MR+DWI(2019年10月18日，外院):左侧额顶枕叶、右侧顶叶、双侧扣带回皮层、左侧基底节区异常信号，缺血缺氧？中毒？病毒染？不除外其他病变，两侧放射冠区多发缺血灶，左侧放射冠区腔隙性脑梗死。入院后复查MR头颅+DWI+MRA(2019年11月6日):双侧基底节区、双侧大脑半球皮层异常信号，考虑炎性病变，双侧基底节区、放射冠区腔隙性脑梗死(慢性期),脑白质疏松，脑萎缩，脑动脉硬化(见图1～图3)。脑电图：可见棘波、尖波呈周期性发放，分布于两侧各导联，为重度异常(见图4)。根据患者快速度出现认知障碍、肌阵挛、脑电图特点，尤其是特征性MRI影像，本例诊断CJD可能性大。治疗方面予甲强龙冲击以及氯硝西泮抗四肢抖动等对症治疗，四肢抖动减轻，但其他治疗效果欠佳，患者家属要求办理出院。患者于临床症状发作后3月余，于2019年12月29日去世，患者家属拒绝尸检。

图1 头颅MR-T1像

图2 头颅MR-T2像

图3 头颅MR-DWI

图4 脑电图表现为棘波、尖波呈周期性发放，分布于两侧各导联

2.讨论

克雅氏病是人类朊蛋白病最常见的一种类型，是一种可传播、快速进展的致命性中枢神经系统退行性疾病，临床表现为痴呆和行为/精神症状伴有小脑和锥体外系体征[1]。该疾病可分为4种类型：散发型、家族遗传型、变异型和医源型。其中，散发型所占的比例最高，约为85%，其平均发病年龄为68岁，发病后平均寿命为6个月，具体的发病机制尚不清楚。家族遗传性CJD占病例的10%～15%，就我国而言，以T188K突变最为多见。变异型CJD占不到1%的病例，其平均发病年龄为29岁，严重的精神障碍是该类型的主要表现，目前认为与食用被牛海绵状脑病病原体污染的食物有关。医源型CJD亦比较少见，所占病例不到1%，目前考虑与角膜移植、手术设备、血浆产品和人类生长激素的使用有关[2,3]。根据我国的CJD监测发现,发病以散发型CJD为主,发病年龄多在60岁以上，且女性多发[4～6]。

导致快速进展性认知功能障碍的疾病，常见的疾病除了克雅氏病外，还包括副肿瘤综合征、桥本氏脑病、亨廷顿病、自身免疫性脑炎和病毒性脑炎等，而CJD在疾病早期表现往往不典型，易被诊断为其他疾病。早期对这类疾病的识别和诊断非常重要，因为其中一些疾病可以治愈[7]。CJD诊断一般采用以下诊断标准[8]：①在2年内发生的进行性痴呆；②出现肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默等四项中具有其中两项；③脑电图显示周期性同步放电的特征性改变。患者具备以上三项可诊断很可能；仅具备①②两项，不具备③项诊断为可能CJD；如患者脑活检发现海绵状态和PrPsc为确诊的CJD。本次我院接诊的该患者为很可能CJD患者，由于脑活检难以被患者及家属接受，因此创伤小的且灵敏度、特异度高的检查手段成为目前诊断CJD的主要方法。就脑脊液而言，目前认为脑脊液tau蛋白、磷酸化tau蛋白、S100B蛋白、朊病毒蛋白有望成为CJD的新生物标志物[9，10]。加拿大的一项为期6年的前瞻性研究结果显示，14-3-3蛋白、tau蛋白和S100B蛋白发现于散发型CJD患者的脑脊液中，而脑脊液tau蛋白的诊断特异度优于14-3-3或S100B，脑脊液tau蛋白与S100B蛋白联合使用对于诊断散发型CJD有重要意义[10]。

头颅影像学检查是目前诊断CJD主要的辅助检查之一，但头颅CT在疾病早期无明显异常，在末期可有脑萎缩表现。头颅MRI凭借多序列、多模式的优势，特别是弥散加权像(DWI)在散发型CJD早期诊断有很高的灵敏度(92.3%)和特异度(93.8%)[11]。Vitli P等对非朊病毒引起的快速进展性痴呆以及朊病毒所致的快速型进展性痴呆患者的头颅磁共振结果进行分析比较，发现在所有sCJD病例中均发现灰质高信号(DWI>FLAIR)，某些区域优先受累，但绝不仅局限在边缘区域，而且很少在中央前回出现，在所有具有基底神经节或丘脑DWI高强度的sCJD病例中都有相关的扩散受限，然而在任何非朊病毒引起的快速进展性痴呆病例中均未见到这种限制的扩散[12]。副肿瘤性小脑病变是最常见的神经性副肿瘤综合征，在早期头颅影像学可未见明显异常，数月至数年后的晚期神经影像学检查常提示弥漫性小脑萎缩[13]。桥本氏脑病以中年女性多见，以智能下降和癫痫为首发症状，该病患者早期的头颅MRI检查可以为正常，但多数为异常，病灶以额颞枕皮质及皮质下白质、小脑、脑干、基底神经节等均可见，病灶大多呈边界模糊的多发斑片状长T1、长T2信号，FLAIR呈高信号，以额颞或颞枕皮质或皮质下白质的组合方式同时受累多见[14]。亨廷顿病的影像学表现主要累及纹状体和大脑皮质，具有高度的区域选择性，检查发现有尾状核萎缩，额角扩大，部分伴有皮质萎缩。自身免疫性脑炎可发生于各个年龄段，影像学表现常累及边缘系统，表现为一侧或双侧颞叶内侧异常信号或多发性病灶，病灶多无强化，DWI扩散几乎不受限[15]。单纯疱疹病毒性脑炎典型MRI表现为单侧的不对称性内侧颞叶异常信号，常累及扣带回和岛叶，病变与豆状核分界清楚，凸面向外，DWI扩散受限、呈稍高信号，增强后可有线状脑回状强化[15,16]。另外，早期CJD患者即可在DWI上出现皮层高信号，皮层异常高信号被称为“花边征或飘带征”，该影像学特点已经得到普遍认可。部分研究发现，CJD的头颅磁共振异常信号区域无强化表现，这也是CJD的特征性表现之一[17]。我院收治的该病例，DWI上出现双侧基底节区以及双侧皮质“花边征”样的异常信号，复合以上研究描述的散发型CJD的影像学表现(见图1)，同时与上述描述的常见几种进展性痴呆疾病的影像学特点均不同，由此可区别。由此可见，头颅磁共振对于CJD的诊断有重要作用。

脑电图是反映神经元电活动和功能状态的一项检查。脑电图周期性同步放电被认为是CJD的特征性改变，但散发型CJD患者的脑电图表现随着病程的演进而发生改变。在疾病早期主要表现为非特异性弥漫性慢波及额部节律性δ活动，疾病进展到晚期时则表现为类似昏迷状态的慢波及低电压活动，只有在疾病中期才表现为典型的周期性尖慢复合波，即尖波(双相或三相)、复合波(由棘波、多棘波及慢波组成)，时程100～600ms，发放周期为0.5～2.0s[18]。典型的周期性尖慢复合波是CJD诊断中最有价值的脑电图改变，且常伴有肌阵挛表现，敏感性达64%，特异性则高达91%[19]。本研究患者脑电图表现为棘波、尖波呈周期性发放，分布于两侧各导联，本病例亦伴有肌阵挛表现，支持散发型CJD的诊断(见图2)。虽然老年性痴呆及路易体痴呆亦可有类似的脑电图表现，但老年性痴呆病程相对长，路易体痴呆症状往往有波动，故对于患有快速进行性痴呆和局灶性神经系统体征的患者，且合并周期性尖慢复合波的脑电图特点，CJD应该是一线诊断[20]。

本病例在发病早期被误诊为脑梗死、脑炎，在以后的临床工作中建议参考以下几点建议：①患者急性起病，快速出现认知障碍，头颅MRI病灶不符合脑血管分布特点时，不应考虑脑血管病；②脑脊液常规、生化、脑脊液细菌培养、自身免疫性脑炎相关抗体检查均为阴性，且经使用激素冲击、抗病毒、改善循环等治疗后患者病情未见好转，仍呈进展趋势，不应考虑为脑炎或脑血管病；③头颅磁共振未见脑实质局灶性病变，而表现为双侧基底节区、皮层异常信号，这个时候应考虑为CJD的可能；④对于高级神经功能下降的患者应及时完善脑电图检查，临床上出现痴呆、肌阵挛、周期性脑电异常放电的老年患者常提示CJD。

总之，CJD虽然发病率不高，但临床误诊误治现象时有发生。临床医生如果掌握CJD的一些临床特征及其特征性的MRI影像及脑电图，诊断CJD应该不难。