高同型半胱氨酸与急性心肌梗死及短期心脏血管不良事件发生的相关性

陈东，严激，陈康玉，程小兵，朱代峰，钱晓君

作者单位：1合肥市第三人民医院（安徽医科大学临床学院）心内科，安徽 合肥230000；2中国科技大学第一附属医院心内科，安徽 合肥230000；3安徽医科大学临床学院合肥市第三人民医院呼吸科，安徽 合肥230000

急性心肌梗死是心血管疾病最为危重疾病。除了高血压，血糖，血脂等传统危险因素外，同型半胱氨酸（H-Hcy）升高也是急性心肌梗死重要危险因素之一。多项研究表明血浆中H-Hcy通过多机制导致冠状动脉血管损失，是血管内斑块形成及破裂的重要参与因素之一。1976年Wilcken等首次经冠状动脉造影，证实冠状动脉血管病变病人血浆中Hcy明显高于对照组。2015年我国学者进一步证明，血浆高浓度Hcy与冠状动脉血管病变程度严重性相关。Hcy如此重要，与急性心肌梗死有着怎样相关性呢？是否对预后影响？本研究旨在探讨急性心肌梗死中，血浆中的H-Hcy相关性以及其对预后判断的临床参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2019年6月合肥市第三人民医院心内科124例急性心肌梗死病例，病人及其近亲属知情并同意本次研究，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。入选标准：资料有典型临床症状描述，18导心电图的变化，血清心肌标志物检测明显升高证据，冠状动脉造影证实。排除标准：（1）患慢性肾衰竭和严重急性肾功能不全，急性脑出血和脑梗塞，白血病，巨细胞贫血，恶性肿瘤；（2）口服二甲双胍，贝特类，卡马西平、甲氨蝶呤和青霉胺，维生素B12，维生素B6，叶酸等影响Hcy代谢及雄激素治疗的药物；（3）外伤，急诊心肺复苏病人及其他疾病引起疼痛；（4）资料不全（如入院死亡等）。

1.2 临床资料

收集与分组详细记录病人病史、症状、体征，临床实验室和特殊检查结果，包括病人年龄、性别、高血压、吸烟、饮酒史、疼痛时间、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、尿酸（SUA）、同型半胱氨酸（Hcy）、急性心肌梗死类型等情况，血浆Hcy水平使用HCY检测试剂盒（酶循环法）检测（宁波瑞源生物科技提供），根据Hcy浓度15 μmol/L为界分为H-Hcy组与Hcy组。

1.3 诊断方法

特征性心电图改变（ST明显弓背向上抬高和变化等），心肌酶学变化（血清肌钙大于正常值3 倍等），病人急诊冠状动脉造影（CAG）证实急性心肌梗死。再分为急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）与急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。

1.4 随访和主要复合终点事件

通过我院医疗资源管理处随访办随访结果，电话，门诊和再入院完成。记录病人出院6 个月内心脏血管不良事件（MACE）发生率，MACE 定义包括，全因死亡，非致死再发心梗，非致死心梗相关性疾病（包括心梗后心力衰竭，心律失常，稳定性和不稳定心绞痛）复合终点事件。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

124 例中男性89 例（71.8%），女性35 例（28.2%），年龄（66.3±14.03）岁；平均Hcy 水平（20.5±19.8）μmol/L；根据Hcy（大于15 μmol/L）分为两组，其中H-Hcy组59例（47.6%），Hcy组65 例（52.4%），H-Hcy 组年龄（68.1±15.6）岁，Hcy组年龄（64.8±12.4）岁。统计结果表明：H-Hcy 组吸烟（

χ

=5.174，

P

=0.023），SUA（

t

=3.686，

P＜

0.01）和LDL（

t=

-2.625，

P

=0.01）水平高于Hcy 组，差异有统计学意义（均

P＜

0.05），见表1。

表1 急性心肌梗死124例一般资料比较

2.2 两组SUA、吸烟、LDL的Pearson相关性统计结果

血Hcy 与 吸 烟（

r

=0.407，

P

=0.010）、SUA（

r

=0.721，

P

=0.010）呈现轻、中度正相关关系，与LDL 没有呈线性相关性（

r

=-0.144，

P

=0.112）。

2.3 两组随访6 个月复合终点事件比较

截至2019年12月，累计获得120 例病人的随访资料，随访中位数时间4.85 个月，4 例病人失访（H-Hcy组1例，Hcy组3例），本研究6个月临床随访率达96.7%。H-Hcy 组病人随访6 个月期间发生MACE 48 例，MACE 发生率82.8%；Hcy 组病人6 个月随访期内MACE 发生30 例，MACE 发生率48.4%。H-Hcy 组病人累积MACE 发生率明显高于Hcy 组，Kaplan-Meier 统计分析：与Hcy 组比较，H-Hcy 组累积生存率明显降低（log-rank

χ

=55.09，

P

＜0.01）见图1。两组非致死心肌梗死和非致死心肌梗死相关性疾病发生率均高于Hcy 组（

P

＜0.05），全因死亡发生率比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05），见表2。

图1 两组急性心肌梗死120例随访6个月累积心脏血管事件发生率Kaplan-Meier曲线图

表2 两组急性心肌梗死120例随访6个月复合终点事件比较/例（%）

2.4 Cox比例风险模型分析影响MACE发生的主要因素

以6个月随访期内发生MACE事件为因变量，将病人Hcy、性别、年龄、吸烟、疼痛、高血压、SUA、LDL、是否STEMI型纳入Cox比例风险模型分析，结果表明：Hcy（

HR

=1.315

，P

＜0.01）水平是MACE最独立预测因子，其它依次为SUA（

HR

=1.304

，P

=0.032）、吸烟（

HR

=1.089

，P

=0.024），见表3。

表3 多因素Cox回归分析影响急性心肌梗死124例中心脏血管不良事件发生的主要因素

3 讨论

高血压，高脂血症等是急性心肌梗死重要危险因素，除上述因素外研究者们发现新的危险因素Hcy。研究认为Hcy具有损失血管内皮，导致血管狭窄，瘢痕等，同时增加血液凝固性，导致血栓形成增加，阻断冠脉血流，从而使心脏疾病发生。美国开展一项前瞻性研究，涉及14 914名“既往无心肌梗死的男性医生”；发现与低水平Hcy 的医生相比较，12%H-Hcy 水平医生患急性心肌梗死的风险增加了3倍。有研究表明，Hcy水平＞20 μmol/L的病人再发冠状动脉急性事件明显升高，有这些证据支持，即Hcy水平升高是急性心肌梗死的独立危险因素。

Hcy 引起急性心肌梗死主要机制是什么？Hcy是肝脏和肌肉等人体细胞代谢过程中蛋氨酸代谢的中间产物，是由蛋氨酸去甲基生成的一种含酯氨基酸，属于血管损伤性氨基酸，主要通过：（1）对血管内皮的影响：血H-Hcy使过氧化反应增强，产生超氧自由基，一氧化氮的合成和释放减少，从而诱导炎症反应的发生，对血管内皮产生毒性作用。（2）对血小板的影响：Hcy使血小板活化加快，聚集功能增速，导致机体容易形成血栓，加剧血管动脉粥样硬化和再狭窄。（3）对脂类代谢影响：H-Hcy 刺激平滑肌细胞的增生，加速低密度脂蛋白胆固醇的氧化等，最终使脂肪细胞沉积血管壁增多，血管平滑肌细胞表现为增殖状态。

SUA 是嘌呤代谢中黄嘌呤氧化酶活性的最终产物，通过加剧炎症反应，尿酸盐结晶沉积于动脉壁损伤血管，促进血小板聚集，促进血栓形成，导致心肌梗死。吸烟通过炎症与氧化应激、血流动力学改变、内皮功能障碍、基因表达等过程导致动脉粥样硬化发生，促发急性心肌梗死。血Hcy 形成过程中S-腺苷的水解又会导致腺苷的生成，腺苷降解成为SUA，致使SUA 水平增加。吸烟通过干扰磷酸吡哆醇酶来阻断半胱氨酸合成酶将半胱氨酸转化为胱硫酮的重要途径提高Hcy 水平。H-Hcy组病人吸烟、SUA、LDL 高于Hcy 组，显示在急性心肌梗死中H-Hcy 与SUA、LDL、吸烟具有重要相关性。进一步Pearson 相关性分析结果表明：Hcy 与SUA、吸烟呈轻、中度正相关。吸烟提高血Hcy 水平，H-Hcy可增加SUA水平，加速动脉粥样硬化发生发展和冠状动脉易损斑块破裂，与上述理论不谋而合。但有研究发现血Hcy升高的病人临床并无急性冠脉综合征发生，认为Hcy 与血管动脉粥样硬化无关，可能是急性心肌梗死伴随现象，本研究通过HHcy 与吸烟，SUA 水平相关性分析且差异有统计学意义，同时上述理论支持，证明Hcy 有实际意义，不支持Hcy是急性心肌梗死伴随现象。

急性心肌梗死病情凶险，短期MECA 发生率较高。本研究6 个月随访复合终点事件分析结果，HHcy 组病人累积MACE 发生率明显高于对照组。进一步采用COX 分析显示；Hcy、SUA、吸烟是预测短期MACE 发生的重要危险因素。其中Hcy为最独立预测因子，因此检测或监测Hcy、SUA、吸烟对急性心肌梗死后MACE发生有着深远意义。如果我们减少这些因素将降低急性心肌梗死后MACE发生。我们积极劝阻全民吸烟，补充叶酸、维生素B12及维生素B6 可以降低血浆Hcy 的水平，控制尿酸升高，将会减少急性心肌梗死及短期MACE的发生率。