泊沙康唑预防侵袭性真菌感染疗效及安全性的Meta分析

计建军，张 慧，查 丽，费爱丽，王小琴，蔡继明，徐少毅，王长江*

0 引言

侵袭性真菌感染(Invasive fungal infection，IFI)仍然是导致血液系统恶性肿瘤患者和接受造血干细胞移植(Hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT)患者死亡的主要原因之一[1-3]。化疗后免疫功能低下及长期中性粒细胞减少是发生IFI的高危因素，感染的病原菌主要是曲霉菌属和念珠菌属[4-5]。而预防性使用抗真菌药已经被证实能够降低IFI的发生率[6-7]。目前，临床上普遍使用的主要有氟康唑(Fluconazole，FLU)、伊曲康唑(Itraconazole，ITR)和除了三唑类外的其他抗真菌药。泊沙康唑(Posaconazole，POS)作为新一代三唑类抗真菌药物，抗真菌谱进一步扩大，除了对曲霉菌和念珠菌有效外，对接合菌和毛霉菌也有作用[8-9]。为了解泊沙康唑是否在预防IFI方面更具有优势，本文采用Meta分析对国内外关于泊沙康唑与其他抗真菌药预防IFI疗效和安全性的对比研究进行系统评价，为临床安全合理地预防使用抗真菌药物提供参考。

1 材料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、中国知网期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库。英文检索词为“posaconazole”、“noxafil”、“prophylaxis”、“prevention”、“fungal infection”；中文检索词为“泊沙康唑”、“预防”、“真菌感染”，自由词和主题词相结合检索，所有检索策略通过多次预检索确定。检索数据库的起止时间均为建库至2019年9月20日。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①目标人群：需要预防使用抗真菌药物的患者，年龄不限；②干预：试验组为泊沙康唑，对照组为其他抗真菌药物；③结局指标：有预防真菌感染有效性、全因死亡率、真菌感染相关死亡率和不良反应等结果；④研究设计类型：临床随机对照试验或病例对照研究或队列研究；⑤研究语言为中文或英文，且能得到全文的文献。

1.2.2 排除标准 ①病例报道；②综述类文献；③非人体研究；④非预防给药研究；⑤研究设计不含对照组或对照组不符合要求；⑥重复发表。

1.3 文献筛选和数据提取 由2名研究者按照纳入、排除标准独立查找和筛选文献，通过阅读文献题目和摘要排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献阅读全文后确定，如有分歧则双方进行讨论并征求第三方意见。提取数据包括：第一作者、发表时间、研究类型、研究对象(性别、年龄、基础疾病)、干预措施、研究时长、结局指标、不良反应等。

1.4 纳入文献的质量评价 采用RevMan 5.2软件中的The Cochrane Collaboration′s tool对纳入的文献质量进行评价，评价内容包括以下方面：①随机序列的产生；②分配隐藏；③实施者和参与者双盲；④结局评估中的盲法；⑤不全结局数据；⑥发表偏倚；⑦其他偏倚。每一方面又分为低风险(Low risk)、高风险(High risk)和未知风险(Unclear risk) 3个等级，由2名评价者各自独立地对纳入的文献进行质量评价，如遇分歧则与第三方讨论解决。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.2软件对数据进行分析。计数资料合并后的效应量采用相对危险度(Relative risk，RR)和95%可信区间(Confidence interval，CI) 表示。计量资料中年龄采用中位年龄(年龄跨度)表示。所纳入的研究间的异质性采用χ2检验和计算I2值分析。若无统计学异质性(P>0.10，I2<50%)，则采用固定效应模型分析，反之，则采用随机效应模型分析。对于无法进行Meta分析的文献采用描述性分析。采用倒漏斗图描述可能存在的文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索策略，检索相应中英文数据库后，共检索出相关文献556篇。剔除重复文献后剩余335篇，剔除非人体研究和综述类文献后剩余126篇，阅读题目和摘要后剩余18篇文献，阅读全文后有5篇文献无对照组或对照组不符合纳入标准而被排除，最终纳入符合标准的13篇文献。

2.2 纳入研究一般情况 纳入研究的发表时间跨度为2007年至2019年，研究人群年龄0.75～83岁。13篇文献累计样本量2 456例，POS组1 187例，对照组1 269例，基本情况见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的研究中，有1篇[12]描述了采用计算机产生随机序列，并由药房控制，以确保分配隐藏，其他研究对具体随机方法或分配隐藏方法未描述，无法判断风险高低。纳入研究的总体质量中等，具体偏倚风险见图1。

2.4 预防疗效评价 纳入的13项研究[10-22]均报道了POS与对照组预防IFI的疗效比较。异质性检验显示，总体研究间无显著异质性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效应模型分析，合并后的效应量RR=0.38 (95%CI：0.27～0.53)。Meta分析结果显示，POS总体预防疗效优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.000 01)。亚组分析结果显示，POS预防疗效优于FLU(RR=0.41，95%CI：0.27～0.62，P<0.000 1)和ITR(RR=0.21，95%CI：0.09～0.54，P=0.001)，差异有统计学意义。POS与VOR (RR=0.34，95%CI：0.05～2.11，P=0.24)、ABLC (RR=0.30，95%CI：0.01～7.02，P=0.46)或MIC (RR=0.44，95%CI：0.19～1.02，P=0.06)相比，预防疗效差异无统计学意义，见图2。

表1 纳入研究的基本情况

2.5 生存情况 有9项研究[10,11,13-14,18-22]报道了POS与对照组患者的生存情况。异质性检验显示各研究间无显著异质性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，POS全因死亡率低于对照组(RR=0.80，95%CI：0.66～0.97，P=0.02)，差异有统计学意义，见图3。9项研究[10-11,14-15,18-22]报道了POS与对照组的已证实或很可能是IFI引起的死亡率。异质性检验显示各研究间无显著异质性(P=0.66，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，POS组已证实或很可能是IFI引起的死亡率也低于对照组(RR=0.35，95%CI：0.18～0.67，P=0.002)，差异有统计学意义，见图4。

图1 纳入文献的(A)偏倚风险总结和(B)偏倚风险图

2.6 安全性评价 有10项研究[10-15,17-18,21-22]报道了POS与对照组不良反应的发生率。异质性检验显示,总体研究间无显著异质性(P=0.09,I2=36%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示,POS总体不良反应发生率比对照组低，差异有统计学意义(RR=0.90，95%CI：0.81～0.99，P=0.04)。亚组分析结果显示，POS不良反应发生率低于VOR (RR=0.36，95%CI：0.20～0.67，P=0.001)，差异有统计学意义。POS与FLU (RR=0.95，95%CI：0.84～1.07，P=0.41)、ITR (RR=0.90，95%CI：0.70～1.16，P=0.41)、ABLC (RR=0.85，95%CI：0.68～1.08，P=0.19)或MIC (RR=3.89，95%CI：0.48～31.79，P=0.21)相比，不良反应发生率差异均无统计学意义，见图5。

2.7 发表偏倚 基于预防有效率这一指标绘制倒漏斗图，结果显示，图形基本对称，说明存在发表偏倚的可能性较小，见图6。

3 讨论

血液肿瘤患者由于接受化疗导致中性粒细胞减少，发生IFI的风险增加。有报道，AML和MDS中性粒细胞减少症患者的IFI发生率高达14.5%[23]。IFI的病原菌不仅有酵母菌，还有曲霉菌及不常见的毛霉菌属。基于以上风险，指南推荐进行预防性抗真菌治疗。泊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药，随着临床研究的不断扩展和深入，其预防使用地位及在指南中的推荐等级也在不断提升。第4届欧洲白血病感染会议(Fourth European Conference on Infections in Leukemia，ECIL-4)2014年发布的儿科肿瘤或同种异体干细胞移植患者侵袭性真菌病的诊断、预防和治疗指南指出，allo-HSCT儿科患者未发生GVHD时，氟康唑推荐等级最高，其次为伊曲康唑和伏立康唑，泊沙康唑没有推荐等级，但在发生GVHD，并用免疫抑制剂治疗的情况下，预防建议覆盖霉菌和酵母菌，泊沙康唑和伏立康唑推荐等级较高，其次为伊曲康唑，而两性霉素B脂质体和米卡芬净无推荐等级[24]。而2018年ECIL发布的成人血液病患者初级抗真菌预防指南[25]推荐接受诱导化疗的成人AML和MDS患者一级抗真菌药物预防首选泊沙康唑。本研究结果也显示，POS总体预防疗效要优于其他抗真菌药。亚组分析显示，POS预防效果优于FLU和ITR，这与Cornely等[10]的研究结果一致。但POS与VOR、ABLC和MIC的预防效果相当，由于目前相关研究较少，且纳入的研究病例数较少，尚需要大规模的临床RCT来证实。

图2 POS与对照组预防IFI的疗效比较的森林图

图3 POS与对照组全因死亡率比较的森林图

图4 POS与对照组IFI相关死亡率比较的森林图

图5 POS与对照组不良反应发生率比较的森林图

POS常见的不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应，严重的不良反应包括过敏反应、肝毒性、尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长等[10-11,26]。本研究结果显示，POS不良反应发生率与FLU、ITR、ABLC或MIC相比，差异无统计学意义。此外，VOR不良反应发生率高于POS，与Hachem等[18]研究结果不一致。然而，Tang等[21]研究发现，VOR引起肝功能不全和视觉异常的发生率较高。魏栋等[26]的研究亦证实了这一点，可能的原因是VOR主要经肝代谢，对于肝肾功能不全患者，VOR的血药浓度可能偏高，导致药物不良反应或不良事件增多。

综上所述，POS预防血液系统恶性肿瘤、HSCT患者IFI的疗效优于其他抗真菌药，同时能降低患者的全因死亡率和IFI相关死亡率，且未增加不良反应的发生率。

图6 POS与对照组预防疗效比较的倒漏斗图