Evans综合征6例临床分析

张 伟，蒋丽君，王小婕，马燕萍，包 慎

Evans综合征于1951年被首次报道，其兼有免疫性血小板减少症(ITP)和自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的特点，临床发病率低、易复发、患者生活质量差[1-2]。现对诊治的6例成人Evans综合征的病因、临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗进行综合分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料：以宁夏回族自治区人民医院2013-2019年诊治的6例Evans综合征患者为研究对象，其中男性2例，女性4例，年龄25～52岁，中位年龄37岁。诊断标准为同时或先后出现AIHA和ITP，排除其他溶血性贫血和继发性血小板减少性紫癜[3]。

1.2 辅助检查： 患者均行血常规、肝肾功能、抗人球蛋白(Coombs)试验、血小板相关抗体(PAIgG)、抗核抗体(ANA)、抗ENA抗体(ENA)、类风湿因子(RF)、PNH病、淋巴细胞亚群检查和骨髓细胞形态学、骨髓流式细胞术(FCM)、骨髓T细胞受体/免疫球蛋白重链(TCR/IgH)基因重排检测。

1.3 治疗方案： ITP患者在血小板计数(PLT)<30×109/L或伴有严重出血时接受治疗；AIHA患者在出现贫血且伴有急性溶血表现时接受治疗。对于一线治疗无效或无法获得持续反应的患者给予二线治疗 ，加用环孢素(CsA)和(或)吗替麦考酚酯、达那唑(DNZ)、长春新碱(VCR)、环磷酰胺 (CTX)、艾曲波帕(Eltrombopag)、重组人血小板生成素(rhTPO)、利妥昔单抗(Rituximab)等。

1.4 疗效标准：完全缓解(CR)：血红蛋白(HGB)男性>120 g/L,女性>110 g/L，PLT>100×109/L；部分缓解(PR)：HGB>80 g/L，但未达正常，PLT>50×109/L，但未达CR；无效：未达CR或PR；复发：达CR或PR后HGB再次下降至60 g/L以下和(或)PLT下降至50×109/L以下并伴有溶血及(或)出血临床表现。

1.5 统计学方法：采用描述性统计方法。

2 结果

2.1 起病方式及病因学：3例患者由ITP首发，分别于1年、4年、3月转Evans综合征；1例患者以AIHA首发，约7个月转Evans综合征；2例患者以Evans综合征起病，且以溶血为主要表现。4例疑似继发于结缔组织病，1例继发于MBL。

2.2 临床表现：多表现为乏力及出血，伴恶心、腹痛、茶色尿，以溶血初发乏力明显，以ITP初发出血明显，多为鼻出血、皮肤黏膜瘀点瘀斑、牙龈渗血、月经量增多。

2.3 实验室检查：3例TBIL、IBIL、LDH明显增高，3例正常或轻度增高。5例Coombs试验阳性，1例阴性(伴PAIgG阳性)；3例ANA阳性，1例抗RO-52阳性，1例抗ds-DNA阳性，1例RF阳性。淋巴细胞亚群：正常1例，CD19+B细胞增高2例，CD8+T细胞增高3例。所有患者骨髓涂片示粒红增生活跃，3例巨核细胞增生明显活跃伴产板巨核细胞减少，2例巨核细胞正常，1例巨核细胞增生减低。骨髓流式细胞学检测示：2例CD19+B细胞比例增高，3例CD8+T细胞比例增高或表达增强，1例存在4.6%单克隆B淋巴细胞且IgH基因重排阳性,见表1-表3。

表1 血液学一般检查

表2 PNH、自身抗体谱、免疫学相关检查

表3 骨髓活检、FCM及TCR/IgH基因重排

2.4 影像学检查：腹部影像学检查(B超或CT)提示脾大2例，合并肝大1例，合并双下肢静脉血栓2例。

2.5 治疗：①一线治疗：糖皮质激素、静脉注射用人免疫球蛋白(IVIG)；②对症支持治疗：抗感染、成分输血、止血及抗纤溶药物。本组6例患者初期给予地塞米松相当于1～2 mg/kg泼尼松联合IVIG[0.4 g/(kg·d)×5 d]治疗。4 例(66.7%)1个月内获完全缓解，血象开始上升时间为3～10 d，中位数7 d，获完全缓解时间10～21d，中位数15d。6例均有效，激素8周内减停。2例分别于1年、3年后复发，再次激素联合IVIG冲击治疗获完全缓解。2例于3个月后复发，一线治疗无效，给予CsA、吗替麦考酚酯、VCR、DNZ、rhTPO及脾切除治疗无效，长期输血依赖，调整治疗，给予艾曲波帕、DNZ口服3周后部分缓解，给予静滴环磷酰胺400 mg，2次/周，并口服吗替麦考酚酯后1个月，部分缓解。于2周后复发，需大剂量激素维持，给予利妥昔单抗100 mg，1次/周，共4次，获完全缓解。于6个月后复发，一线治疗无效，给予小剂量CTX联合小剂量激素口服获部分缓解。

3 讨论

Evans综合征是一种少见疾病，仅占所有以ITP和(或)AIHA起病病例的0.8%～3.7%，其特征为ITP和AIHA同时或顺序发展。本组3例以ITP首发，1例以溶血首发，2例以Evans综合征起病。Evans综合征分为原发和继发，继发因素众多，常见于自身免疫性疾病，少部分为慢性淋巴增殖性疾病的早期表现[4-5]。本组4例疑似继发于结缔组织病，1例继发于MBL。

Evans综合征主要表现为ITP和AIHA。以AIHA首发或以溶血为主要表现的Evans综合征，乏力明显，无或仅轻度出血，溶血相关指标(Ret、IBIL、LDH)明显增高且多伴有脾大，均表现为明显溶血，2例脾大，1例合并肝大，其中2例合并双下肢深静脉血栓形成，提示以溶血明显者易导致静脉血栓形成，可能为溶血过程中抗红细胞抗体导致红细胞被破坏溶解后释放出大量促凝介质，使血液呈高凝状态，同时被激活的补体致未被破坏的血小板黏附聚集，血管内的血流缓慢，最终致血栓形成[6]。而以ITP为首发表现即使转为Evans综合征者均未发现脾大且溶血相关指标正常或仅轻度增高，临床以出血为主要表现。

在Evans综合征诊断方面，5例患者Coombs试验阳性，1例阴性。研究发现Coombs试验阴性的AIHA可能机制[7]:①红细胞表面免疫球蛋白(Ig)数量过低；②红细胞低亲和力的自身IgG抗体；③自身红细胞抗体为IgA或IgM。病例1 Coombs阴性，由于PAIgG阳性，骨髓提示增生性贫血，FCM未发现异常细胞，激素治疗有效，故明确诊断为Evans综合征。对于Coombs试验阴性的疑似Evans综合征患者，诊断需谨慎，除采用灵敏度更高的检测手段外，还应结合患者病史和其他血液学检查如溶血指标、骨髓活检等综合判断，必要时给予小剂量糖皮质激素进行治疗性诊断。

Evans综合征推荐个体化治疗，本组6例患者初期一线治疗有效，复发后4例治疗效果差。由于Evans综合征是以红细胞、血小板或巨核细胞为免疫靶点的特异性自身免疫性疾病，其发病机制与体液免疫和细胞免疫密切相关，对其开展淋巴细胞亚群和FCM检测，不但有助于了解发病机制，还能更好地开展治疗。复发后一线治疗仍有效，与患者骨髓FCM和淋巴细胞亚群CD19+B细胞比例增高提示存在体液免疫紊乱有关。骨髓FCM和淋巴细胞亚群示CD8+T淋巴细胞表达增强或比例增高同时TCR基因重排阴性提示为反应性CD8+T细胞致病。在给予去“T”治疗后获部分缓解。研究发现ITP患者血液循环中CD8+T淋巴细胞体外可直接裂解血小板，经治疗缓解后CD8+T淋巴细胞杀伤血小板的能力显著减弱[8-10]，而CTX和吗替麦考酚酯对T/B淋巴细胞均表现出较强的抑制作用，减少了对血小板和红细胞的破坏。Moyo等[11]报道大剂量CTX治疗9例复发AIHA患者，6例获得完全缓解，分析与抑制CD8+T淋巴细胞有关。存在CD8+T淋巴细胞比例增高，与初诊巨核细胞增生活跃不同的是巨核细胞增生减低，分析原因可能为：①对巨核细胞或巨核细胞的祖细胞的免疫学破坏；②细胞或体液免疫因素造成巨核细胞集落形成减少或缺失；③体内存在针对TPO或TPO受体的抗体[12]。鉴于患者骨髓巨核细胞增生低下，给予TPO受体激动剂艾曲波帕口服获部分缓解。疑似B淋巴细胞增殖性疾病，淋巴结增强CT未发现肿大的淋巴结、肝脾不大。骨髓FCM检测到4.6%单克隆B淋巴细胞，IgH基因重排阳性，考虑MBL继发Evans综合征，与其产生的异常抗体相关，传统治疗效果欠佳，给予小剂量利妥昔单抗100 mg静滴，每周1次，4周后获完全缓解。6例患者经个体化治疗，PLT及HGB维持在安全水平，并发症少，生活质量获得改善。

总之，Evans综合征多为基础疾病继发，存在复杂的免疫紊乱，易于复发，治疗困难。在治疗选择上应依托免疫学和骨髓病理学等结果，采取个体化的治疗，有望提高治疗效果。