康柏西普眼用注射液对青光眼滤过术后滤过通道瘢痕影响的研究

段 敏，哈少平，何利东，庞 麟，李春花

青光眼是与病理性眼压升高相关的常见致盲性眼病，其主要特征是视神经萎缩和视野缺损，如果不进行及时有效的治疗，可导致不可逆的失明。药物和激光治疗不佳的青光眼患者，青光眼手术治疗是唯一的选择，目前小梁切除术仍然是最有效的抗青光眼手术[1-2]。青光眼外滤过手术是制造一个滤过通道将房水经巩膜切口引流至结膜下形成功能性滤过泡，从而达到降眼压的目的[3]。手术疗效取决于滤过泡的形态和功能，术后滤过通道组织的瘢痕化是手术失败的最主要原因。目前临床常用的抗瘢痕抗代谢药物有丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶(5-FU)等[4-5]，临床实践证实这类药物能抑制滤过通道组织的瘢痕化，提高青光眼手术的成功率，但其药物的毒副作用不容小觑[6-7]。青光眼术后滤过通道瘢痕化一直是困扰医学界的难题，因此需要探索不同机制的抑制瘢痕化药物，提高滤过手术的成功率。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2018年9月-2019年5月就诊于宁夏眼科医院的原发性慢性闭角型青光眼和原发性开角型青光眼的患者60例(60眼)，随机分为研究组(巩膜瓣下5-FU湿敷+康柏西普眼用注射液0.5 mg结膜下注射)及对照组(巩膜瓣下5-FU湿敷)，其中完成随访12个月患者40例(40眼)。研究组21例(21眼)，其中男性患者13例，女性患者7例，年龄范围25～71岁，平均年龄(53.57±12.99)岁；对照组19例(19眼)，其中男性患者9例，女性患者10例，年龄范围25～76岁，平均年龄(54.47±12.26)岁。

1.2 研究组及对照组患者基线情况：术前2组患者一般资料比较差异无统计学意义(t=-0.905，P>0.05)，见表1。

表1 研究组及对照组患者基线情况

1.3 入选标准：①诊断为原发性慢性闭角型青光眼或原发性开角型青光眼，年龄18～70岁；②使用两种以上降眼压药物眼压仍≥21 mmHg；③视野结果提示为进展期或晚期，眼底检查C/D≥0.6；④慢性闭角型青光眼患者房角关闭≥180°。

1.4 排除标准：①控制不佳的糖尿病、高血压或其他增加手术风险的系统性疾病；②球结膜菲薄；③合并眼科疾病抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗；④诊断为新生血管性青光眼。

1.5 研究方法:研究组和对照组行常规小梁切除术，对照组巩膜瓣下用抗代谢药物5-FU湿敷2.0 min；研究组除利用5-FU湿敷2.0 min外，手术结束时给予康柏西普眼用注射液0.5 mg：0.05 ml手术部位球结膜下注射。研究组及对照组所有患者均由同一名具有丰富临床经验的青光眼专科医师进行手术。术前3 d 给予左氧氟沙星滴眼液点术眼，每日4次；术毕予以左氧氟沙星眼膏；术后给予妥布霉素地塞米松及左氧氟沙星滴眼液点术眼，每日4次，持续2周，随后逐渐减量，4周后停药。

1.6 观察指标:①术前及术后1周、1、3、6及12个月的眼压变化；②按照Krofeld[8]分型法对滤过泡进行比较，观察2组12个月时形成功能性滤过泡的比例；③观察滤过泡的形态，根据IBAGS[9]系统,观察指标包括:垂直隆起高度(H)、水平范围(E)、血管充血程度(V)，实验所得结果为这三项指标的评分值。由三名具有丰富临床经验的青光眼医生在裂隙灯下对滤过泡的形态进行评价，最终所选的结果必须是两位以上医生的一致性评价结果；④滤过泡瘢痕化需要进行针刺分离的次数；⑤术后6个月起需加用降眼压药物的人数及种类；⑥2组术后并发症的比较。

2 结果

2.1 眼压：组内比较，2组患者手术前后不同时间眼压值比较，差异存在统计学意义(F=96.225，P<0.05)；术后1周、1、3、6及12个月2组患者平均眼压值均较手术前降低(P<0.05)。研究组术后6个月、12个月眼压低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2 滤过泡形态：按照Krofeld法对滤过泡进行比较，手术后12个月，研究组18眼形成功能性滤过泡(86%)，对照组则为15眼(79%)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.021，P>0.05)。

2.3 根据IBAGS系统,对滤过泡垂直隆起高度(H)、水平范围(E)、血管充血程度(V)三个指标进行评价，研究组在术后1、3、6及12个月滤过泡垂直隆起的高度(H)均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组在术后1周、6个月及12个月滤过泡水平范围(E)大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者在术后各时间点血管充血程度(V)相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组滤过泡形态的比较

2.4 针刺分离次数及术后降眼压药物使用情况：研究组有2例患者行一次针刺分离治疗(10%)，1例患者行两次针刺分离治疗(5%)，而对照则分别为3例(16%)、2例(10%)。2组均无大于两次针刺分离的患者。2组比较差异无统计学意义(χ2=0.936，P>0.05)。研究组有3例患者在术后6个月起使用一种以上降眼压药物(14%)，对照组则为5例(26%)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.307，P>0.05)。

2.5 并发症：研究组和对照组出现的并发症包括：结膜伤口漏(研究组1例，对照组1例)、角膜上皮损伤(研究组1例，对照组2例)、前房出血(研究组2例，对照组1例)、浅前房(研究组2例，对照组3例)、滤过道内口阻塞(研究组0例，对照组1例)，以上2组患者术后并发症的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者均未出现脉络膜脱离、前房炎症、眼内炎及全身不良反应。

3 讨论

目前，小梁切除术是最常用的抗青光眼手术方式，其疗效取决于滤过泡的形态和功能，理想状况下的滤过手术是制造滤过通道将房水经由巩膜切口引流至结膜下形成功能性滤过泡，从而达到持续降眼压的作用。术后滤过通道的瘢痕化是手术失败的主要原因，而青光眼滤过术后炎症反应、成纤维细胞增生、细胞外基质过度表达、新生血管形成均与滤过通道瘢痕化有关[10]。

青光眼术后滤过通道的愈合过程主要经过四个时期，即凝血块形成期、炎症反应期、增殖期和重塑期[11]。滤过手术后眼前段组织受到创伤，血小板激活后立即在损伤部位聚集，起到凝血作用。同时，一些炎症介质释放后能够改变血管通透性、扩张血管及调节炎症反应。随后纤维细胞在伤口聚集，形成由疏松结缔组织组成的细胞外基质，血管内皮细胞增殖最终形成成熟的血管床。新形成的结缔组织与血管结合形成早期的肉芽组织[12-13]。在伤口愈合后期，肉芽组织进一步纤维化形成瘢痕组织。

针对滤过通道瘢痕化的调控，目前临床常用的抗代谢药物是丝裂霉素C和5-FU，它们主要是通过抑制成纤维细胞的增殖活性来抑制瘢痕形成。在滤过术后创伤愈合初始阶段，活化的血小板能够释放VEGF，其生物学功能包括增加血管的通透性，促进血管内皮细胞的增殖及新生血管的生成[14-15]。VEGF成员包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PLGF)。在VEGF-A的亚型中，VEGF-A165、VEGF-A121具有影响血管生长的作用，VEGF-A189可能与纤维化有关[16]。因此，VEGF可能成为青光眼滤过术后瘢痕化的治疗靶点。一些临床研究也对抗VEGF抑制滤过通道瘢痕化的疗效进行了报道。Chua等[17]进行了一项长达18个月的随机前瞻性研究，39例(43眼)青光眼患者被随机分为对照组(术毕结膜下注射贝伐单抗)和实验组(术毕结膜下注射贝伐单抗联合5-FU湿敷)，结果显示随访至18个月时实验组滤过泡中央区无血管比例为47.4%，对照组则为21.1%，而2组术后滤过泡形态、眼压、5-FU注射次数的比较均无统计学差异。Zhang等[18]进行一项随机前瞻性研究，将36例开角型青光眼患者(36眼)随机分为康柏西普组和5-FU组，2组患者分别于术后第5天结膜下注射康柏西普(0.2 mL)和5-FU(0.2 mL)，结果显示术后1个月、3个月及6个月康柏西普组平均眼压较5-FU组低，术后1d、1周及1个月康柏西普组滤过泡充血程度较5-FU组轻，2组滤过泡范围、高度及并发症的比较无统计学意义。

康柏西普(Conbercept)是我国自主研发的抗VEGF药物。它是人VEGF受体1(VEGFR1)的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2(VEGFR2)的免疫球蛋白样区域3、4，与人免疫球蛋白FC片段融合而成，可以同时作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PLGF)，具有较强的生物学效应[19]。康柏西普眼用注射液目前已被批准用于年龄相关性黄斑变性(AMD)、继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)、糖尿病性黄斑水肿(DME)的治疗。因此，本研究旨在通过探讨青光眼滤过手术结束时球结膜下注射康柏西普眼用注射液抑制滤过通道瘢痕化的安全性和有效性。

在本研究中，研究组及对照组术后各时间点眼压较术前均显著降低，术后短期内2组眼压保持在相当水平，而在术后6、12个月时研究组眼压与对照组相比，能维持在更低水平。研究组术后12个月形成功能性滤过泡的人数要多于对照组，但2组无统计学意义。对于术后滤过泡的形态，研究组和对照组滤过泡垂直隆起高度、水平范围、血管充血程度三个指标随着时间的推移均呈下降趋势，研究组在术后1、3、6及12个月滤过泡垂直隆起的高度以及在术后1周、6及12个月滤过泡水平范围大于对照组。本研究2组滤过泡充血程度无明显差异，可能与以下因素相关：①术前长时间使用多种降眼压药物，像肾上腺受体激动剂、前列腺素类降眼压药物能加重术后炎症反应，导致滤过泡充血程度增加[20-21]；②术后糖皮质激素使用时间过短，本研究术后给予妥布霉素地塞米松滴眼液2周后逐渐减量，4周后停药，可能导致滤过泡充血程度重、持续时间长；③抗VEGF药物球结膜下注射后在结膜下代谢快、作用时间偏短，对新生血管的抑制作用有限。尽管2组滤过泡充血程度差异不大，但研究组滤过泡垂直隆起高度和水平范围要优于对照组，这种优势在手术6个月后更加显著。2组患者术后出现的并发症包括结膜伤口漏、角膜上皮损伤、前房出血、浅前房和滤过道内口阻塞，均未出现严重的不良反应。研究组与对照组术后并发症无统计学差异，证明其使用是安全的。