肾小球滤过率与急性缺血性卒中关系研究

迟晓冬，冷昶木，顾英，李晓红（第一作者）

2020年全球疾病负担组报告指出，近30年间，急性缺血性卒中的疾病负担一直呈增长趋势，特别是在中国、俄罗斯等远东地区国家[1]。对缺血性卒中危险因素的探索一直是卒中研究领域的重点，近年来，针对非传统危险因素，如同型半胱氨酸、维生素D、尿酸等的研究也逐渐受到重视。研究显示，缺血性卒中患者中慢性肾脏疾病的发病率较高，而估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）作为评估肾脏功能的指标，可能与缺血性卒中的发病有关[2-3]。目前国内关于肾小球滤过率与急性缺血性卒中关系的研究较少，本研究回顾性探索肾小球滤过率与急性缺血性卒中发生、严重程度及认知功能损害之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年8月-2019年10月就诊于大连市友谊医院神经内科的缺血性卒中患者的临床资料；另外，选取同期非卒中且无卒中病史的体检者为对照组。

卒中组入组标准：①年龄40～90岁；②发病72 h内，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中制定的缺血性卒中诊断标准[4]，且经头颅MRI证实；③TOAST分型为大动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型缺血性卒中；④轻中度卒中（NHISS评分0～20分）；⑤病历资料完整。排除标准：①可导致神经功能障碍的其他神经系统疾病，如神经系统脱髓鞘疾病、变性、头颅外伤等；②TOAST分型为心源性栓塞、其他原因以及不明原因类型；③除糖尿病外的代谢性疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病、重症感染及恶性肿瘤等；④有药物和毒品滥用史、CO或农药等化学物品中毒史等；⑤发病前存在严重心、肺、肝脏等功能不全；⑥肾功能衰竭（eGFR＜15 mL/min）及急性肾损伤患者。

1.2 临床资料收集 根据病历记录收集患者的性别、年龄等人口学信息，既往高血压、糖尿病病史，入院时血压，入院第二日的实验室检查指标（空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、肾功能等）。并收集入院72 h内的NIHSS评分，入院7 d内的MMSE及MoCA评分。利用发病后首次头颅MRI中DWI序列影像，按照Pullicino公式（长×宽×扫描阳性层数/2）计算脑梗死体积。对照组于查体当日采集空腹静脉血进行各项实验室指标检查。

1.3 肾脏功能评估及分级 根据肾脏病膳食改良试验（modification ofdiet in renal disease，M DR D）方程计算患者e GF R：175×血清肌酐-1.225×年龄-0.178×尿氮素-0.170×性别（男性=1，女性=0.79）[2]。按照e GF R水平将卒中组分为不同肾功能亚组：eGFR≥90 mL／min为eGFR正常组，60 mL/min≤eGFR＜90 mL／min为eGFR轻度降低组，30 mL/min≤eGFR＜60 mL／min为eGFR中度降低组，15 mL/min≤eGFR＜30 mL／min为eGFR重度降低组。

1.4 数据分析 比较卒中组和对照组的人口学信息、既往病史、NIHSS、入院时血压、实验室检查指标及eGFR等数据，通过多因素分析进一步判断缺血性卒中的独立影响因素。对缺血性卒中患者不同肾功能亚组的NIHSS、脑梗死体积、MMSE及MoCA评分进行比较。

1.5 统计学方法 采用SPSS 2.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用ANOVA检验，组内多重比较采用LSD法；非正态分布的计量资料采用M（P25～P75）表示，两组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以缺血性卒中为因变量，将单因素分析中有统计学意义的指标作为自变量纳入二元logistic回归分析，计算缺血性卒中的独立影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究共纳入缺血性卒中组181例，年龄43～90岁，平均75.6±12.6岁，男性101例（55.8%）；对照组133例，年龄37～83岁，平均67.0±11.8岁，男性58例（43.6%）。缺血性卒中患者中，eGFR正常组、轻度降低组、中度降低组和重度降低组分别为58例、75例、32例和16例。

2.1 缺血性卒中影响因素分析 单因素分析结果显示，缺血性卒中组平均年龄、男性比例、既往高血压和糖尿病病史比例均高于对照组，入院时收缩压、糖化血红蛋白、TC水平高于对照组，HDL-C和eGFR水平低于对照组，差异均有统计学意义（表1）。

多因素分析结果显示，eGFR降低、HDL-C水平降低、收缩压升高、糖化血红蛋白水平升高、糖尿病病史及年龄增加是急性缺血性卒中的独立危险因素（表2）。

2.2 肾小球滤过率与缺血性卒中严重程度的关系 不同肾功能组NIHSS整体差异有统计学意义，进一步两两比较结果显示，eGFR重度降低组NIHSS高于中度降低组（P=0.041）、轻度降低组（P＜0.001）和正常组（P＜0.001）；eGFR中度降低组高于轻度降低组（P=0.027）和正常组（P=0.017）；eGFR轻度降低组与正常组差异无统计学意义。

不同肾功能组脑梗死体积整体差异有统计学意义，进一步两两比较结果显示，eGFR重度降低组脑梗死体积大于中度降低组（P=0.027）、轻度降低组（P=0.020）和正常组（P＜0.001）；eGFR中度降低组脑梗死体积大于轻度降低组（P=0.033）和正常组（P=0.017）；eGFR轻度降低组与正常组脑梗死体积差异无统计学意义（表3）。

表1 卒中组与对照组基线数据比较

表3 不同肾功能组卒中严重程度比较

2.3 肾小球滤过率与缺血性卒中患者认知功能的关系 不同肾功能组MMSE评分整体差异有统计学意义，两两比较结果显示，eGFR重度降低组MMSE评分低于轻度降低组（P=0.025）和正常组（P＜0.001）；eGFR中度降低组低于轻度降低组（P=0.033）和正常组（P=0.025）；eGFR轻度降低组与正常组差异无统计学意义。

不同肾功能组MoCA评分整体差异有统计学意义，两两比较结果显示，eGFR重度降低组MoCA评分低于中度降低组（P=0.035）、轻度降低组（P＜0.001）和正常组（P＜0.001）；eGFR中度降低组低于轻度降低组（P=0.014）和正常组（P＜0.001）；eGFR轻度降低组与正常组差异无统计学意义（表3）。

3 讨论

国外研究显示，35%～38%的急性缺血性卒中患者合并慢性肾脏疾病，而国内研究结果显示，急性缺血性卒中患者中肾功能不全的发生率在10.9%～26.1%[3，5]。多项研究显示，eGFR下降与缺血性卒中的发生发展具有密切联系，为脑血管病的独立危险因素[6-7]。本研究结果提示eGFR下降与急性缺血性卒中发生及其严重程度有关，是缺血性卒中发生的独立危险因素，与既往研究结果基本相符[8-9]。

动脉粥样硬化为缺血性卒中的重要病理基础，eGFR与大血管动脉粥样硬化的关系，目前研究结果尚存在争议。有报道显示在缺血性卒中患者中，eGFR下降患者较eGFR正常患者颈动脉粥样硬化发生率更高，且程度更重[7]。但也有报道显示颈动脉粥样硬化与eGFR无关[10]。有研究显示，eGFR与小动脉闭塞型缺血性卒中有关，在调整了其他脑小血管病相关因素后，肾功能不全与小动脉闭塞型缺血性卒中的发生仍存在相关性[11]。有研究者认为，肾功能不全除了通过加重血管内皮功能紊乱和高同型半胱氨酸蓄积、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激活纤维蛋白溶酶原等机制促进动脉粥样硬化的发生发展外，还可通过促红细胞生成素分泌减少等因素促进氧化应激、血小板功能障碍，从而导致血栓生成及远端循环灌注不足，并造成大动脉和小动脉的病理改变[12-13]。本研究纳入了大动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型的卒中患者，结果显示，eGFR降低可以增加这两种类型缺血性卒中的发病风险，支持上述既往研究的结果。

在脑梗死严重程度方面，本研究结果显示，随着eGFR水平降低，患者的NHISS评分增加，脑梗死体积增大。既往报道也得出相似结论，Yeh等[14]对大动脉粥样硬化型缺血性卒中患者进行分析发现，eGFR＜60 mL／min的患者与eGFR 60～120 mL／min的患者相比，神经功能缺损程度更重，NHISS评分与eGFR水平降低独立相关；Tziomalos等[15]的研究也显示，eGFR＜60 mL／min与缺血性卒中的严重程度相关。

目前关于eGFR与缺血性卒中患者认知功能关系的研究结论存在矛盾。有研究显示缺血性卒中患者的认知功能损害与肾功能不全密切相关[12]，特别是在eGFR＜60 mL／min时，对患者认知的影响更为显著，且主要影响患者的抽象推理及文字记忆功能[16]。也有研究结果提示肾功能与缺血性卒中患者的认知功能无明显相关，Smbrekke等[17]的研究证实直接测量的肾小球滤过率与认知损害无关。本研究结果显示，随着eGFR下降，缺血性卒中患者认知功能呈下降趋势，eGFR重度下降组的MMSE和MoCA评分均显著低于轻度下降组和正常组，但本研究仅讨论缺血性卒中患者急性期认知功能损害与肾小球滤过率的相关性，未对急性期后患者认知功能损害的恢复情况进一步分析，结果可能存在一定偏倚。

本研究还存在其他的局限性，如本研究是回顾性分析，仅对轻中度缺血性卒中患者的资料进行了分析，结果不能涵盖整体缺血性卒中患者。后续应进行前瞻性、更大样本量、涵盖更多缺血性卒中类型患者的研究来进一步探索肾脏功能下降与缺血性卒中的关系。

【点睛】本研究通过对轻中度缺血性卒中患者的回顾性分析，发现与无卒中患者相比，大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型缺血性卒中患者的eGFR水平降低，且随着eGFR水平的降低，卒中发病严重程度呈加重趋势，患者的认知功能呈下降趋势。