基于FAERS数据库的7类液体治疗药品的安全信号挖掘

李丹 吴斌 徐珽

摘 要 目的：基于美國FDA 不良事件报告系统（FAERS），对液体治疗常用的7类药品（普通林格液、乳酸林格液、醋酸林格液、羟乙基淀粉、琥珀酰明胶、右旋糖酐、人血白蛋白）相关的不良事件进行数据挖掘，为临床液体治疗药品的安全使用提供参考。方法：在FAERS数据库中下载2004 年第1 季度-2019年第4季度共64个季度的相关数据，经数据清洗后，提取以7类常用液体治疗药品为首要怀疑药品及次要怀疑药品的不良事件报告病例，利用报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR）进行不良事件信号挖掘。结果：共提取到相关报告病例2 383 例，其中普通林格液26 例（占1.09%）、乳酸林格液479 例（占20.10%）、醋酸林格液65 例（占2.73%）、羟乙基淀粉256 例（占10.74%）、琥珀酰明胶79 例（占3.32%）、右旋糖酐154 例（占6.46%）、人血白蛋白1 324 例（占55.56%）;男性879例（占36.89%），女性985例（占41.33%），其他不详;年龄主要在18～64岁（950例，占39.87%）;报告者以医师为主（634例，占26.60%）。382例（占16.03%）病例死亡。各类液体治疗药品的不良事件报告中，乳酸林格液（70例，占14.61%）与人血白蛋白（259例，19.56%）死亡病例占比最高。各类药品报告例数排名前3 位的不良事件多为免疫系统疾病、心脏器官疾病及血管与淋巴管类疾病。结论：液体治疗药品的不良事件主要与免疫系统和心脏器官有关。在治疗过程中，尤其是对存在过敏史以及心脏基础疾病的患者，应加强监测患者容量指标;在使用胶体注射液治疗过程中，还应重点关注肾脏及泌尿系统相关不良事件、密切监测肾功能。

关键词 液体治疗;美国FDA;不良事件报告系统;数据挖掘

中图分类号 R973+.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）05-0595-07

ABSTRACT   OBJECTIVE： To mine the data of adverse events of 7 kinds of commonly used fluid therapy drugs （normal Ringers solution， Ringers lactate solution， Ringers acetate solution， hydroxyethyl starch， succinylated gelatin， dextran and human albumin） based on FAERS database of FDA， in order to provide reference for carrying out fluid therapy in clinic safely. METHODS： Data from the first quarter of 2004 to the fourth quarter of 2019 （64 quarters） in FAERS database were downloaded. After data cleaning， adverse drug event report cases related to 7 kinds of fluid therapy drug as the primary and secondary suspected drugs were extracted， and ADR signal was mined by using the reporting odds ratio method （ROR） and the proportional reporting ratio method （PRR）. RESULTS： A total of 2 383 adverse event reports were extracted， including 26 reports （1.09%） of normal Ringers solution， 479 reports （20.10%） of Ringers lactate solution， 65 reports （2.73%） of Ringers acetate solution， 256 reports （10.74%） of hydroxyethyl starch， 79 reports （3.32%） of succinylated gelatin， 154 reports （6.46%） of dextran， 1 324 reports （55.56%） of human albumin. Totally 879 cases （36.89%） were male and 985 cases （41.33%） were female， the rest were unknown. The main age was 18-64 years old （950 cases， 39.87%）; most of the reporters were doctors （634 cases， 26.60%）. Totally 382 cases （16.03%） died. Among the adverse event reports of fluid therapy drugs， 70 cases （14.61%） administered Ringers lactated solution and 259 cases （19.56%） administered human albumin died. Among them， the top three adverse events in the number of reports were immune system diseases， heart organ diseases， vascular and lymphatic diseases. CONCLUSIONS： ADRs of fluid therapy drugs are mainly related to immune system and heart organ. In the process of them， especially for patients with allergic history and heart disease， patients volume indicators should be closely monitored; during fluid therapy， especially during the use of colloids，  great importance should be attached to renal and urinary system related adverse events， and renal function should be closely monitored.

KEYWORDS   Fluid therapy; FDA; Adverse event reporting system; Data mining

液體治疗是现代临床医学十分重要的一部分，常用于住院患者的静脉输注治疗，以进行液体复苏、维持治疗等[1];还可用于预防或纠正患者血容量和/或电解质失衡的问题，改善重要器官的灌注情况[2]。液体治疗药品通常分为晶体注射液与胶体注射液，根据组成成分的不同，晶体注射液、胶体注射液又可细分为很多品种：晶体注射液按缓冲体系酸根的不同可分为普通林格液、乳酸林格液和醋酸林格液等;胶体注射液可分为人工胶体注射液与天然胶体注射液，其中的人工胶体注射液包含羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐等，天然胶体注射液则主要包含白蛋白。

目前，液体治疗中对于药品品种的选择尚存较大争议。例如：通常认为在液体复苏时，胶体注射液由于溶质为大分子，在恢复患者血容量方面更有效且持续时间更长，而达到同样的目标所需的晶体注射液量则更多[3-5]。但是，有Meta分析结果显示，并没有来自随机对照试验的证据表明胶体注射液复苏可降低重症患者的死亡风险，反而可能增加患者输血及肾脏替代治疗需求[6-7]。此外，在安全性方面，目前关于液体治疗的临床研究较多地关注药物对患者肾功能和病死率的影响[7-8]，而对液体治疗药物不良反应全面分析的研究较少，尤其缺乏基于真实世界大数据的挖掘分析。

美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）是当前向公众免费开放的全球最大不良事件数据库之一。FAERS数据库包含了海量由医疗卫生专业人员、药品生产商、消费者等自愿提交的药品不良事件报告。这些报告可以用数据挖掘的方法进行定量分析，以进行药物相关不良事件的信号挖掘[9-10]，并用于药物警戒。本研究拟基于FARES数据库对7 类常见静脉液体治疗药品相关的不良事件进行数据挖掘，为临床液体治疗药物的安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

药品不良事件数据来源于FAERS数据库，共下载2004 年第1 季度-2019 年第4 季度共64 个季度的美国信息互换标准代码（American standard code for information interchange，ASCII）的数据[11]。提取其中的个人信息记录（DEMO）、药品信息记录（DRUG）、不良事件记录（REAC）和患者转归记录（OUTC）进行数据处理及分析。

1.2 数据清洗

根据FAERS说明文件去除DEMO文件中的重复报告，并映射到DRUG、REAC和OUTC文件。FAERS不良事件数据采用国际医学用语词典（Medical dictionary for regulatory activities）中的首选术语（Preferred terms，PT）编码。本研究以系统器官分类（System organ classification，SOC）和PT作为分析描述的对象。采用MedDRA 21.1软件用于PT和SOC编码及语言汉化[12]。

1.3 数据提取

根据笔者在研究前期的总结，结合目前液体治疗指南推荐的液体治疗药品分类及品种的研究结果，本研究将液体治疗药品归为7 类，包括3 类晶体注射液和4 类胶体注射液（详见表1）[13-14]。本研究对7 类液体治疗药品按类别进行数据挖掘，限定上报药品的“Role_COD”为“首要怀疑药品（Primary suspect drug）”和“次要怀疑药品（Secondary suspect drug）”，联合使用药品名称和主要成分检索DRUG表中的“drugname”和“prod_ai”字段，手工排除不相关病例，进一步限制给药途径仅为静脉给药，得到对应的报告编码（PRIMARYID）与病例编码（CASEID），映射到REAC表，筛选出对应报告事件，并通过SOC映射到系统分类。

1.4 数据分析

本研究采用FDA推荐的报告比值比法（Reporting odds ratio，ROR）和比例报告比值法（Proportional repor- ting ratio PRR）进行药品不良事件信号检测。PRR法以报告例数≥3、PRR≥2且χ2≥4为检出信号[10];ROR法以双侧检验95%置信区间（CI）下限>1为检出信号[15]。本研究在PRR法和ROR法同时检出信号时确定为信号阳性。统计分析采用Excel 2019版软件。计数资料采用例数及构成比表示，对不良事件报告分类情况、7 类液体治疗药品报告例数排名前3 位的PT检测结果及7 类药品相关信号阳性不良事件的SOC和PT进行描述。

2 结果

2.1 不良事件报告情况

经过数据清洗，共获得液体治疗药品相关不良事件报告2 383 例，其中普通林格液26 例（占1.09%）、乳酸林格液479 例（占20.10%）、醋酸林格液65 例（占2.73%）、羟乙基淀粉256 例（占10.74%）、琥珀酰明胶79 例（占3.32%）、右旋糖酐154 例（占6.46%）、人血白蛋白1 324 例（占55.56%）。

纳入报告患者男女比例约为1 ∶ 1.1，性别未知519 例（占21.78%）;年龄主要分布在18～64 岁（950 例，占39.87%）。报告者以医师为主（634 例，占26.61%）。

纳入的液体治疗药品相关不良事件病例报告中，结果事件为死亡的病例达382 例（占16.03%）。晶体注射液中，乳酸林格液报告死亡病例占该药品不良事件的比例最高（70 例，占14.61%）;胶体注射液中，人血白蛋白报告死亡病例占该药品不良事件的比例最高（259 例，占19.56%）。7 类液体治疗药品相关不良事件报告基本信息详见表2。

2.2 7类液体治疗药品相关不良事件报告例数排名前3 位的PT检测结果

对以常用的7 类液体治疗药品为首要怀疑药品及次要怀疑药品的PT进行信号分析，并映射到对应的SOC。结果7 类液体治疗药品相关不良事件报告例数排名前3 位的不良事件多为免疫系统疾病、心脏器官疾病、血管与淋巴管类疾病。其中，除普通林格液相关的胃肠道系统的“恶心”事件外，其余经PRR法和ROR法均检出信号阳性，详见表3。

2.3 7类液体治疗药品相关信号阳性不良事件SOC和PT总结

将各类液体治疗药品为首要及次要怀疑药品检出信号阳性的PT按器官/系统进行汇总，结果见表4。各类液体治疗药品相关信号阳性不良事件报告例数较多的多为免疫系统疾病（其中以速发过敏反应较为常见）和心脏器官疾病。

3 讨论

液体治疗的药品主要分为晶体注射液和胶体注射液。0.9%氯化钠注射液是临床常用的晶体注射液，由于其常作为溶剂用于静脉药品的配制，故本研究未对其相关不良事件进行挖掘。林格液是在0.9%氯化钠注射液中加入氯化钾及氯化钙的溶液剂[16]，目前普通林格液已基本退出市场，因此不良事件报告数量较少。乳酸林格注射液和醋酸林格注射液分别在林格液的基础上增加了乳酸盐或醋酸盐，因均可在体内代谢为HCO-

3而被机体利用，故有一定的抗酸缓冲能力[17]，是目前临床较为常用的晶体注射液。晶体注射液除可用于补充血容量外，也常用于补充Na+、K+、Ca2+等电解质与调节酸碱平衡。胶体注射液较晶体注射液可快速且持久地补充血容量;另外，人血白蛋白还可以用于低蛋白血症患者的治疗。胶体注射液以天然胶体人血白蛋白和人工胶体羟乙基淀粉最为常用。

本研究发现，7 类液体治疗药品的不良事件主要涉及免疫系统疾病（如速发过敏反应、超敏反应、荨麻疹等）以及血容量相关不良事件（如心脏器官疾病、代谢及营养类疾病与各类检查中，表现为心动过速或过缓、血压异常、电解质紊乱等），与液体治疗常见并发症及药品说明书中常见不良反应基本相符[14]。因此，在临床进行静脉液体治疗的过程中，尤其是对存在过敏史以及心脏基础疾病的患者，应加强监测患者容量指标，包括无创指标如血压、脉搏、心率、呼吸频率、血氧饱和度等，有创指标如中心静脉压、心排血量、每搏输出量、中心静脉血氧饱和度等，以及實验室检查如血常规、凝血功能、电解质及血气分析[14，18]，从而降低相关不良事件的发生风险。

关于液体治疗相关肾脏及泌尿系统疾病的不良事件，晶体注射液中仅乳酸林格液检测到信号阳性，报告的不良事件（17 例）包括肾衰竭、肾小管坏死、肾皮质坏死;而胶体注射液中4 类药品均检测到信号阳性，不良事件（共90 例）包括肾衰竭、肾损伤、急性肾损伤等，提示胶体注射液与患者肾功能受损关联性更强。但由于患者的肾功能受到疾病状态、年龄等多种因素的影响，胶体注射液的使用对患者肾功能的影响尚需更多高质量的临床研究、基础研究对因果关系加以验证。此外，除羟乙基淀粉外，其他6 类药品的说明书中均未提及肾脏及泌尿系统相关不良反应，因此在临床液体治疗过程中，对羟乙基淀粉以外的液体，尤其是胶体注射液，也应重点关注此类不良事件、密切监测肾功能。

从报告病例的转归情况中可见，在报告液体治疗导致不良事件的病例中，死亡病例占16.03%，危及生命的病例占14.60%，另有17.00%的患者住院时间延长，且均以白蛋白治疗病例报告最多。该结局一方面可能与液体治疗相关，另一方面可能与患者本身疾病状态有关（如血容量不足、血液动力学不稳定、电解质紊乱等），存在高估可能。但此结果仍提示液体治疗相关不良事件亦可导致较严重后果，临床应给予重视。

本研究存在一定的局限性：首先，由于FAERS数据为自愿报告，其中包括公众的报告，存在漏报、选择性报告及信息缺失等问题[19]。例如本研究中患者性别、年龄以及用药适应证等信息有缺乏，由于不确定患者的用药时机及用药目的，所以无法将围手术期患者与内科患者的液体治疗分开。此外，虽然分析得到药品与不良事件存在统计学关联，但实际的因果关系仍需进一步验证。

综上所述，本次研究基于FAERS大数据的信号挖掘方法，对7类常用液体治疗药品的不良事件进行了信号统计与分析，较为全面地评价了各类液体治疗药品对人体各器官/系统的不良事件风险。7 类液体治疗药品相关信号阳性不良事件报告例数较多的为免疫系统疾病（其中以速发过敏反应较为常见）和心脏器官疾病。因此，对存在过敏史以及心脏基础疾病的患者，应加强监测患者容量指标。另外，在临床液体治疗过程中，尤其是使用胶体注射液治疗过程中，还应关注肾脏及泌尿系统相关不良事件、密切监测患者肾功能。

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（收稿日期：2020-09-04 修回日期：2020-12-24）

（編辑：刘明伟）