肝素与比伐芦定对女性冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗影响比较

陈三保，李 毅，裘淼涵，蒋再新，韩雅玲，李 晶

1.北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016；2.大连医科大学第二临床学院，辽宁 大连 116000

抗凝是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)中减少血栓事件的重要策略，但也会增加出血风险[1-5]。比伐芦定是一种凝血酶直接的、特异的、可逆的抑制剂，常见于围术期抗凝，与肝素比较，其抗凝作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ，具有药代动力学和药效学易预测、半衰期短、不会引起血小板减少等优点[6]。在EUROMAX和BRIGHT研究中，与肝素常规联合或临时合用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI)相比，比伐芦定可降低患者PCI术后30 d内的净不良临床事件和出血事件的发生率，且不会增加主要心脑血管不良事件的发生率[7-8]；但单中心HEAT-PPCI研究表明，比伐芦定组主要心脑血管不良事件发生率高于肝素组，而两组出血事件无统计学差异[9]。相较于男性，接受PCI的女性患者的缺血和出血风险更高，短期和长期预后也更差[10-11]。因此，有研究者提出女性更可能从避免出血的策略(如PCI术中用比伐芦定代替肝素)中获益[12-13]。本研究旨在比较真实世界中肝素与比伐芦定对女性冠心病患者PCI的影响。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 将北部战区总医院自2016年1月至2018年11月收治的接受PCI的女性冠心病患者3 421例纳入研究。纳入标准：年龄≥18岁；女性；此次PCI围术期应用比伐芦定或肝素治疗；成功置入至少1枚支架。排除标准：心源性休克；此次PCI围术期同时应用比伐芦定或肝素治疗；此次PCI围术期肝素与低分子肝素交叉应用；30 d内接受有计划的分次PCI。根据抗凝治疗方案不同，将患者分为肝素组(n=2 599)和比伐芦定组(n=822)。本研究经北部战区总医院医学伦理委员会审查通过[伦审K(2018)35号]，并同意免签知情同意书。

1.2 给药方法 肝素组：PCI术前静脉推注负荷剂量80～100 U/kg；首次给药5 min后监测活化凝血时间(activated clotting time，ACT)，若ACT<200 s，追加肝素20 U/kg静脉推注。比伐芦定组：PCI术前静脉推注负荷剂量0.75 mg/kg，然后以1.75 mg/(kg·h)的速度持续泵注至手术结束，术后维持此剂量至少30 min；首次给药5 min后监测ACT，若ACT<225 s，追加比伐芦定0.30 mg/kg静脉推注。

1.3 观察指标 比较两组患者的临床基线和手术资料，以及术后30 d内终点事件的发生情况。在术后30 d、6个月、1年时，由随访团队通过电话或邮件对患者进行随访，重复3次电话或邮件未能获知临床随访资料者定为失访。主要终点为PCI术后30 d净不良临床事件，包括全因死亡、心肌梗死、卒中、紧急靶病变血运重建、全部出血的复合终点。次要终点为PCI术后30 d主要心脑血管不良事件，包括全因死亡、心肌梗死、卒中、紧急靶病变血运重建的复合终点。其他终点包括出血事件和支架内血栓。

2 结果

2.1 两组患者临床基线和手术资料比较 倾向性匹配前：与肝素组比较，比伐芦定组患者年龄更大，既往卒中比例、右冠状动脉病变比例、CRUSADE评分更高，而血小板计数、血红蛋白水平、内生肌酐清除率、桡动脉入路比例、吸烟比例均更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。倾向性匹配后：与肝素组比较，比伐芦定组患者CRUSADE评分更高，而血红蛋白水平更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者倾向性匹配前临床基线和手术资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者术后30 d内终点事件发生情况比较 倾向性匹配前：与肝素组比较，比伐芦定组患者净不良临床事件和全部出血的发生率均更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。倾向性匹配后：与肝素组比较，比伐芦定组患者净不良临床事件和主要心脑血管不良事件均更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4和图1。

图1 两组患者倾向性匹配前后术后30 d内净不良临床事件和主要心脑血管不良事件累积风险Kaplan-Meier曲线(a.匹配前净不良临床事件；b.匹配后净不良临床事件；c.匹配前主要心脑血管不良事件；d.匹配后主要心脑血管不良事件)

表3 两组患者倾向性匹配前术后30 d内终点事件发生情况比较/例(百分率/%)

表4 两组患者倾向性匹配后术后30 d内终点事件发生情况比较/例(百分率/%)

3 讨论

本研究是一项真实世界研究，回顾性分析了女性冠心病患者PCI围术期单用比伐芦定、单用肝素的安全性和有效性。结果显示：倾向性匹配前，与肝素组比较，比伐芦定组患者净不良临床事件和全部出血的发生率均更低，差异有统计学意义(P<0.05)；倾向性匹配后，与肝素组比较，比伐芦定组患者净不良临床事件和主要心脑血管不良事件均更低，差异有统计学意义(P<0.05)。即倾向性匹配校正组间差异后，比伐芦定在降低PCI术后30 d内净不良临床事件发生率上的优势仍然存在。在BRIGHT女性亚组分析研究中，比伐芦定降低主要心脑血管不良事件发生率的趋势明显[15]。有研究报道，女性与PCI术后死亡率增加有关[16-17]。相较于男性，患有冠心病的女性年龄一般更大，合并糖尿病、高血压、慢性肾功能不全等疾病的概率更高[18]。有研究发现，与肝素比较，比伐芦定可明显降低女性患者PCI术后1年的死亡率，但对男性患者降低效果不明显[19]。与之相反，MATRIX研究报道，比伐芦定降低男性死亡率的作用优于女性[20]。BRIGHT和MATRIX亚组分析表明，与肝素比较，比伐芦定能够降低女性患者PCI术后30 d内的出血事件发生率[15，20]；在BRIGHT女性亚组中，肝素组和比伐芦定组患者的基线特征无显著差异[15]；而MATRIX女性亚组中，比伐芦定组合用GPI的比例明显低于肝素组[20]。一项Meta分析显示，与肝素常规联合GPI比较，比伐芦定减少了男性和女性的大出血事件发生率[21]。然而，与单独应用肝素比较，比伐芦定在女性患者中降低出血的收益并不明显，因此，MATRIX亚组中的肝素组高出血率可能由两组不平衡的GPI应用比例导致。

本研究主要局限性如下：(1)本研究为观察性研究，围术期抗凝药的选择很大程度上依赖于临床医师的经验，导致比伐芦定组和肝素组基线存在较大差异，虽然为了减小组间混杂因素的干扰进行了倾向性匹配，但仍可能存在未知混杂因素的干扰。(2)本研究为真实世界研究，随访质量不如随机对照研究，总体事件发生率较低，可能影响统计学分析结果。

综上所述，与肝素比较，比伐芦定可显著降低女性冠心病患者PCI术后30 d内的净不良临床事件和主要心脑血管不良事件的发生风险。