鞘内注射右美托咪定对罗哌卡因用于剖宫产术的半数有效剂量的影响

李 云，朱免免，杨 鑫，胡 利

（淮北市妇幼保健院麻醉科，淮北 235000）

腰麻是择期剖宫产术的首选方案，主要是因为其可靠的麻醉性能和快速起效［1］。为了提高麻醉质量，减少鞘内局麻药的剂量和副作用的发生率，鞘内局麻药与鞘内辅助药物的使用越来越受到关注［2］。右美托咪定是一种高度选择性，特异性和强效的α2-肾上腺素能受体激动剂，与跨膜G蛋白结合受体结合［3］。一些随机对照试验报告称，右美托咪定在产科和非产科手术中均用作神经麻醉的局麻药，可以缩短感觉或运动阻滞的发作时间，延长阻滞的持续时间，减少术后疼痛评分以及副作用的发生［4-5］。由于鞘内注射右美托咪定可减少剖宫产术对脊髓局麻药的需求。因此，本研究考察了剖宫产产妇在鞘内注射罗哌卡因与5μg右美托咪定或生理盐水合用的半数有效剂量（effective dose in 50% of subjects，ED50）。通过比较所获得的ED50值，以评估右美托咪定与安慰剂对剖宫产鞘内注射罗哌卡因的影响程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究选择2019年10月～2020年2月60例拟行下段剖宫产的产妇（单胎妊娠；美国麻醉师协会（ASA）体格状况Ⅱ；年龄在20～45岁之间；孕龄≥37周）作为研究对象。对区域麻醉有禁忌症、高血压、心肺疾病的产妇，长期服用肾上腺素能受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的产妇，以及有酒精或药物滥用史的产妇被排除在研究之外。使用计算机生成的随机数将产妇随机分为对照组（罗哌卡因腰麻）和观察组（罗哌卡因+右美托咪定腰麻）。盐酸右美托咪定溶于氯化钠（盐酸右美托咪定注射液，2mL∶200μg，江苏恒瑞制药有限公司）。

1.2 麻醉方法产妇禁食至少6小时，不接受任何药物治疗。在到达手术室时，所有产妇均预先注射10mL/Kg的乳酸林格液，并通过心电图、脉搏血氧饱和度和无创血压进行连续监测。所有产妇均通过面罩补充5L/min氧气，并采用左侧卧位进行腰-硬膜外联合麻醉。具体操作为：在L1-2间隙用16-G Tuohy针进行硬膜外穿刺，并将硬膜外导管头侧3～4cm插入硬膜外腔。然后25-G针蛛网膜穿刺针从硬膜外针管置入。在确认脑脊液自由流动后，以0.2mL/s（约15s）的速率注射预混合脊髓液。注射后取下脊髓针，产妇立即转为仰卧位，向左倾斜15度。观察组产妇混合脊髓液为：1%罗哌卡因+5μg右美托咪定，生理盐水稀释至3mL；对照组产妇混合脊髓液为：1%罗哌卡因，生理盐水稀释至3mL。术后使用装有舒芬太尼电子镇痛泵进行产妇自控静脉镇痛，自控2μg/h，锁定时间10 min，最大控制剂量12μg/h。

每组中，首例产妇鞘内注射罗哌卡因的剂量为11 mg。下一位产妇，根据前一位产妇对同一组鞘内混合液的反应，按上下顺序分配法确定鞘内罗哌卡因的剂量。如果前一个产妇的反应是有效的，下一个产妇鞘内注射罗哌卡因的剂量按0.5mg的梯度递减。如果产妇的反应无效，下一个产妇的鞘内罗哌卡因剂量增加0.5mg。

有效反应是在注射脊髓液后15分钟后双侧无痛的阻滞平面达T6或以上，术中疼痛不需要额外的硬膜外麻醉或静脉镇痛。无效反应是在鞘内给药后15分钟后未达到双侧T6感觉阻滞水平，或由于视觉模拟疼痛评分（VAS）＞3或尽管达T6及以上水平，但产妇要求额外镇痛。

1.3 指标测量在基线时记录无创血压和心率，从脊髓麻醉开始每隔10min记录一次，然后每隔5min记录一次，直到手术结束。任何低血压发作，定义为收缩压＜90 mmHg或较基线血压下降＞20%，均用40μg静脉注射去氧肾上腺素进行治疗，必要时可反复使用。心动过缓，定义为心率＜50次/min，静脉注射0.5mg阿托品。呼吸抑制被定义为SpO2＜90%，如果需要，可使用面罩吸氧和呼吸支持。

双侧感觉水平用17-G的针扎试验进行评估。在脊髓注射后的第一个10分钟内，每隔2分钟在锁骨中线两侧记录感觉阻滞的水平，然后每隔10分钟记录一次，直到手术结束。感觉阻滞的开始时间是指鞘内注射与达到T10感觉阻滞水平之间的时间。同时记录感觉阻滞的最高程度和达到最大感觉阻滞所需的时间。用Bromage量表评估运动阻滞（0=无运动损失，1=不能弯曲臀部，2=无法弯曲膝盖，3=无法弯曲脚踝）。运动阻滞的开始时间和鞘内注射时间之间为1。

分娩后立即从双夹脐静脉采集血样进行血气分析。在分娩后1分钟和5分钟记录Apgar评分。需要新生儿氧疗。镇静评分为：1=清醒并警觉，2=清醒但困倦，3=睡着但可唤醒，4=不可唤醒。术中出现低血压、心动过缓、颤抖等不良反应。术中每隔10 min记录一次恶心呕吐、颤抖事件。颤抖采用四分制评分法（1=未观察到明显的肌肉张力；2=咬肌轻微肌肉张力；3=近端肌肉颤抖；4=全身全身全身颤抖）。术后24h内出现瘙痒、呼吸抑制（SpO2＜90%或呼吸频率＜10次/min）。同时记录术后24小时内舒芬太尼的总消耗量。术中疼痛由10 cm线性VAS（10 cm线性刻度，0和10标记为“无痛”和“可想象的最严重疼痛”）在以下时间点进行评估：皮肤切口、分娩和腹膜闭合。VAS评分＞3 cm的产妇在硬膜外腔注射 5 mL 2%利多卡因，必要时每10 min 重复一次。

1.4 数据处理使用SPSS 22.0分析数据，并根据情况总结为平均值±标准差或数字。根据上下序贯法计算连续分娩的罗哌卡因鞘内给药剂量的中点平均值，即“无效”反应之后是“有效”反应（交叉），从而确定用于剖宫产术的罗哌卡因鞘内给药的ED50值。正态分布连续数据采用Student t检验分析，非正态分布连续数据采用非参数Mann-Whitney-Utest进行分析。统计学意义为P＜0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组在人口学资料、产科资料、手术时间等方面无显著性差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组人口统计和产科数据

2.2 两组鞘内注射相应剂量罗哌卡因的ED50对照组鞘内注射罗哌卡因用于剖宫产术的ED50为11.5 mg（95%CI，11.0-11.8 mg），观察组为 9.5mg（95%CI，9.1-9.8 mg）。两组间罗哌卡因的ED50有显著性差异（P＜0.05）。

2.3 两组有效麻醉产妇的脊髓麻醉特点两组有效麻醉产妇的脊髓阻滞特点及镇痛条件相似（P＞0.05）（表2）。

表2 有效麻醉产妇脊髓阻滞的特点及镇痛条件比较

2.4 两组不良反应与对照组相比，观察组颤抖发生率明显降低（P＜0.05）。两组在其他腰麻副作用发生率、脐静脉pH值及新生儿Apgar评分均无显著性差异（P＞0.05）（表3）。

3 讨论

在本研究中，我们发现鞘内注射罗哌卡因联合或不联合鞘内注射5μg右美托咪定用于剖宫产术的ED50分别为 9.5 mg（95%CI，9.1-9.8 mg）和 11.5 mg（95%CI，11.0-11.8 mg）。鞘内注射5μg右美托咪定可降低剖宫产脊髓注射罗哌卡因的ED50。

目前，在剖宫产局部麻醉药中加入右美托咪定的研究已有报道，其中右美托咪定的剂量范围为2.5～10μg［2］。Qi等［6］发现鞘内注射 5μg右美托咪定可延长剖宫产术中的运动和感觉阻滞，提供类似的镇痛效果，并减少瘙痒和颤抖，而添加2.5μg右美托咪定并没有降低颤抖的发生率。因此我们选择5μg右美托咪定作为本研究的对象，结果发现鞘内注射右美托咪定对脊髓局麻药有一定的保护作用。目前尚不清楚这一现象的发生机制。它可能包括抑制C-纤维递质释放、突触后背角神经元的超极化以及α2-肾上腺素受体激动剂对背角运动神经元的作用［7］。

表3 两组麻醉不良事件、新生儿Apgar评分及脐静脉pH值比较

两组的感觉障碍和运动障碍发作的脊髓阻滞特征无统计学差异。这些发现与Li等发现相反［8］，和Qi等发现相似［6］。这种差异的解释可能与本研究中采用的上下序贯研究法有关，该方法并不是为了比较副作用的情况而设计的，它会限制组间副作用差异或相似性结论的强度。此外，与右美托咪定组相比，生理盐水组产妇的颤抖发生率更高，这与之前的研究结果一致［9］。当右美托咪定注入脊髓液后，右美托咪定可迅速与脊髓背角α2肾上腺素受体结合，进而抑制神经元自发放电率和交感神经张力，从而降低颤抖的发生率［10］。此外，两组之间恶心和呕吐的发生率没有差异，这也与之前的研究结果相似［5］。心动过缓和低血压是使用α2肾上腺素受体激动剂最显著的副作用，但在本研究中，右美托咪定并没有增加心动过缓和低血压的风险。

呼吸抑制是右美托咪定的潜在副作用。然而，本研究未发现呼吸抑制或严重镇静，这与先前研究的结论一致，即鞘内注射2.5或5μg右美托咪定是安全的，不会导致呼吸抑制［11］。据报道，静脉注射大剂量右美托咪定时会出现呼吸抑制［12］。值得注意的是，到目前为止，右美托咪定鞘内给药尚未获得FDA的批准，但是关于鞘内注射右美托咪定的安全性已有一些研究。一项关于鞘内注射右旋美托咪定的动物研究没有显示神经体或轴突损伤、胶质增生或髓鞘损伤的证据［13］。人类研究也没有发现鞘内使用右美托咪定后出现明显的神经毒性迹象［3］。最近一项包括11个随机对照试验的荟萃分析显示［2］，鞘内注射2.5～10μg右美托咪定或硬膜外0.5～1μg/kg右美托咪定作为布比卡因或罗哌卡因的添加剂是安全的。

在本研究的条件下，鞘内注射右美托咪定可使罗哌卡因用于健康产妇在腰-硬膜外联合麻醉下剖宫产术中的ED50降低约18%。